Pênfigo foliáceo em pacientes felinos

Introdução

O pênfigo foliáceo é uma doença cutânea autoimune, vesicobolhosa a pustular, identificada em muitas espécies, principalmente em cães, gatos, cavalos e seres humanos. As lesões clínicas em pequenos animais tipicamente incluem pústulas e crostas, erosões e úlceras, bem como alopecia (Figuras 1 e 2) 1. Do ponto de vista histológico, a doença caracteriza-se por acantólise (destruição de desmossomas) e perda de aderência entre os queratinócitos 2.

O primeiro relato de 7 gatos com pênfigo foliáceo foi publicado em 1982 3 e, segundo o conhecimento dos autores, apenas dois estudos com um maior número de casos (> 10 gatos) foram publicados desde então 4 5. Em cães e gatos, são identificadas 5 formas de pênfigo: pênfigo foliáceo, pênfigo eritematoso, pênfigo pustular pan-epidérmico, pênfigo vulgar e pênfigo paraneoplásico 1 6 7. Ao contrário dos seres humanos, frequentemente acometidos pelo pênfigo vulgar (uma forma profunda do pênfigo), a forma de pênfigo mais comum em cães e gatos é o pênfigo foliáceo 1.

Em muitos casos de pênfigo foliáceo, é necessário o tratamento a longo prazo com fármacos imunossupressores. Embora os glicocorticoides sejam utilizados com frequência nos gatos, os estudos sobre a necessidade, a preferência e a eficácia de medicamentos alternativos são limitados e contraditórios 1 8 9.

Incidência, prevalência e predisposições

Na maioria dos casos, não se consegue identificar a causa subjacente do pênfigo foliáceo 1. A formação de autoanticorpos contra moléculas de adesão pode ser o resultado de uma estimulação antigênica anormal ou uma resposta imune exagerada 1. Embora existam predisposições genéticas em seres humanos e cães, não foram publicados dados a esse respeito em gatos. Apesar de não ter sido demonstrada uma clara predisposição racial ou sexual, afirma-se que os gatos domésticos de pelo curto sejam afetados com mais frequência; embora haja relatos de que a idade média de início da doença é de 5 anos, a faixa etária pode ser altamente variável 4 5. Em um estudo, foi calculada uma prevalência de 0,5% para o pênfigo foliáceo felino em um período de 10 anos; dessa forma, a doença parece ser rara em gatos 4.

Patogênese e possíveis fatores desencadeantes (gatilhos)

Os queratinócitos produzem moléculas estruturais que unem as células entre si (desmossomas) ou uma célula à matriz extracelular (hemidesmossomas ou complexos de filamentos ou fibrilas de ancoragem). Os autoanticorpos direcionados contra essas moléculas (proteínas) provocam a separação intra ou subepidérmica e a formação de queratinócitos acantolíticos individuais ou agrupados (Figura 3), o que leva ao aparecimento de vesículas. Dependendo do autoanticorpo, as vesículas podem se desenvolver nas camadas superficiais ou mais profundas da epiderme. As lesões mais profundas são observadas no pênfigo vulgar (com anticorpos contra a desmogleína 1 e desmogleína 3) e no pênfigo paraneoplásico (com anticorpos contra a desmogleína 3 e as plaquinas). As variantes superficiais incluem o pênfigo foliáceo (com anticorpos contra a desmogleína 1 nos seres humanos e contra a desmocolina 1 nos cães) e o pênfigo por IgA contra as desmocolinas 1 e 3) 10.

Em pacientes felinos, ainda não está claro o mecanismo patológico exato da acantólise 1. Os autoanticorpos se unem a um dos dois membros do grupo das caderinas (responsáveis pela adesão entre as células), e o cálcio parece desempenhar um papel crucial nesse processo. Essa ligação leva a uma ativação de mecanismos intracelulares; acredita-se que a protease tipo uroquinase ativadora de plasminogênio converta o plasminogênio em plasmina, resultando na destruição de pontes intercelulares e no processo de acantólise 1 11 12. O complemento foi sugerido como um possível cofator, embora os sinais clínicos possam aparecer sem a participação do complemento.

Há relatos de que as reações adversas a medicamentos e outras doenças cutâneas sejam fatores desencadeantes de algumas variantes do pênfigo, tanto nos seres humanos como nos animais 3 11 13. Em alguns surtos regionais, presume-se a atuação de gatilhos infecciosos 1. Na América do Sul, foi descrita a mosca negra (em combinação com doenças virais e fatores ambientais) como o inseto vetor do pênfigo foliáceo humano (Fogo selvagem) 14. Em outro estudo, observou-se que os cães com pênfigo foliáceo frequentemente tinham um histórico clínico prévio de hipersensibilidade à picada de pulgas 15; isso, no entanto, deve ser interpretado com cautela, dada a alta incidência de hipersensibilidade à picada de pulgas em cães na área onde se realizou o estudo 2. Também foram publicados relatos de casos de leishmaniose como possível gatilho do pênfigo foliáceo canino 16.

Durante muito tempo, as reações adversas a medicamentos foram consideradas como um possível fator desencadeante do pênfigo foliáceo em cães e gatos 5 17 18 19 Contudo, como é muito difícil identificar um fármaco como indutor de uma doença específica, muitos autores utilizam uma “escala de probabilidade de reação adversa a medicamento” 20. Em uma revisão retrospectiva, essa escala foi aplicada a relatos de casos e estudos publicados, concluindo-se que a reação de pênfigo foliáceo com os medicamentos só podia ser definida como “possível” na maioria dos casos 2.

Manifestações clínicas

A lesão primária do pênfigo foliáceo em animais domésticos consiste na formação de pústulas 2. Essas pústulas têm distribuição multifocal e se rompem logo após o seu aparecimento, transformando-se em erosões crostosas. A presença de prurido é variável, mas (se presente) pode dar origem à formação secundária de úlceras 4 21. As principais características do pênfigo foliáceo em gatos são crostas amareladas e erosões na face, nas orelhas e nas patas (Figuras 1 e 2) 3 5 22. Essas pústulas podem ser amplas e foliculares ou não foliculares e se estender para vários folículos pilosos (situação rara na foliculite bacteriana). Embora em alguns gatos as lesões se limitem à cabeça, à face (Figura 2) e ao aspecto interno do pavilhão auricular (Figura 1), em outros gatos as lesões são generalizadas 2. Todavia, é menos comum observar doença generalizada grave em gatos 2 5. Em alguns casos, o pênfigo foliáceo afeta apenas, ou principalmente, os coxins palmoplantares ou as pregas ungueais 2 3 4 5 22. Os coxins afetados podem ter escamas ou desenvolver crostas e erosões. A paroníquia com exsudato de cremoso a caseoso é uma característica exclusiva do pênfigo foliáceo felino. Alterações como alopecia completa e eritrodermia esfoliativa generalizada foram descritas no pênfigo foliáceo felino 9. Letargia, anorexia e edema nas extremidades ou febre são sinais que só aparecem quando o paciente apresenta erosões ou úlceras graves e generalizadas 4.

Achados diagnósticos

Com a obtenção de histórico médico apropriado e a observação de alterações clínicas pertinentes, devem-se realizar esfregaços por impressão das pústulas intactas ou das áreas sob crostas recém-removidas 4 21. Queratinócitos acantolíticos, i. e., queratinócitos agrupados e arredondados com uma aparência de “ovo frito” azul escuro, em combinação com neutrófilos intactos ou alguns eosinófilos, são sugestivos de pênfigo foliáceo (Figura 3) 4 21, mas não são patognomônicos. Queratinócitos acantolíticos com neutrófilos também foram relatados não só em casos de dermatofitose pustular grave por Trichophyton em cães e cavalos, mas também em piodermite bacteriana grave e leishmaniose em cães 16 23 24.

Atualmente, o diagnóstico do pênfigo foliáceo no gato baseia-se no exame histopatológico, em combinação com os sinais clínicos e o histórico. Do ponto de vista histopatológico, a presença de pústulas intraepidérmicas com acantólise ativa e sem evidências de infecção é compatível com o pênfigo foliáceo (Figura 4) 1. Ao contrário da foliculite bacteriana, as pústulas podem ser grandes e se estender por vários folículos pilosos 2 23. Nas lesões mais crônicas, pode-se observar uma leve dermatite com epidermite erosiva e crostas serocelulares. Tipicamente, observam-se queratinócitos acantolíticos como grandes células eosinofílicas nas crostas serocelulares (Figura 4).

Na imunofluorescência direta das biopsias cutâneas, pode-se observar um padrão de imunofluorescência intercelular (em gatos, principalmente devido à IgG intercelular) em “tela de arame” 4. Em pacientes felinos com pênfigo foliáceo, as tentativas de identificar autoanticorpos IgG séricos circulantes por imunofluorescência indireta não foram bem-sucedidas 4. Os gatos afetados podem apresentar leucocitose moderada a acentuada com neutrofilia, anemia leve (arregenerativa), hipoalbuminemia leve e hiperglobulinemia 1.

Tratamento e prognóstico

Abordagem inicial

A maioria dos gatos com pênfigo foliáceo necessita de fármacos imunossupressores; por isso, antes de iniciar o tratamento, é necessária a obtenção do diagnóstico definitivo 1.

A monoterapia com glicocorticoides para reduzir a síntese de citocinas inflamatórias e de autoanticorpos costuma ser eficaz 8; de modo geral, recomenda-se a prednisolona (2-5 mg/kg/dia) ou a triancinolona (0,6-2 mg/kg/dia) (5,8). Em um estudo de grande escala, observou-se uma maior taxa de remissão com a triancinolona (15/15 gatos) do que com a prednisona (8/13 gatos), além de menos efeitos adversos 5. Como a prednisona por via oral não é bem absorvida nem metabolizada (em prednisolona) nos gatos, é preferível utilizar a prednisolona. Em um estudo, obteve-se a remissão clínica em 37 gatos com pênfigo foliáceo, utilizando uma dose diária de prednisolona de 2 mg/kg/dia, embora outros autores tenham indicado uma menor taxa de êxito (35-50%) 1 8 9. Alguns casos podem responder melhor à metilprednisolona ou à dexametasona 1. Os efeitos adversos comuns dos glicocorticoides nos cães (polifagia, poliúria, polidipsia, ganho de peso e mudanças de comportamento) são menos frequentes e menos acentuados nos gatos 8, embora diabetes mellitus transitório ou persistente e infecções bacterianas na pele e urina possam ser observados 1.

Em um estudo, o tratamento de 9/11 gatos (82%) com pênfigo foliáceo foi bem-sucedido com a combinação de prednisona e clorambucila 5. A clorambucila, administrada a 0,1-0,2 mg/kg VO a cada 24-48 horas, é um agente alquilante que afeta a ligação cruzada do DNA, resultando em uma sub-regulação dos linfócitos-T e B 1 Pode haver uma fase de latência (2-4 semanas) antes de se observar uma melhora; por essa razão, a clorambucila é frequentemente combinada com glicocorticoides sistêmicos na fase inicial do tratamento 5. É recomendável evitar o fracionamento dos comprimidos de clorambucila devido ao risco de exposição do pessoal da clínica e dos tutores 1. Além dos efeitos adversos gastrointestinais, os pacientes devem ser monitorados quanto à ocorrência de sinais de mielossupressão; tal acompanhamento deve ocorrer com mais frequência nos estágios iniciais da terapia.

Inibidores da calcineurina, como a ciclosporina, ligam-se às imunofilinas intracelulares e, com isso, inibem as citocinas, como a interleucina-2 e os linfócitos-T helper (auxiliares) e T citotóxicos. A ciclosporina é administrada por via oral, geralmente a uma dose de 7-8 mg/kg/dia, e a princípio é combinada com glicocorticoides orais. Em um estudo retrospectivo, 12 gatos foram tratados com uma combinação de glicocorticoides e clorambucila (n = 6) ou ciclosporina (n = 6) 9. Todos os seis pacientes mantidos com a ciclosporina para controle do pênfigo foliáceo foram desmamados dos glicocorticoides sistêmicos e permaneceram em remissão, enquanto a terapia com glicocorticoides só pôde ser descontinuada em um de seis gatos submetidos à clorambucila. Os efeitos adversos mais comuns são os sinais gastrointestinais. Antes da terapia sistêmica com a ciclosporina, deve-se obter um título de anticorpos séricos para Toxoplasma em gatos de vida livre ou nos animais alimentados com carne crua, uma vez que resultados fatais foram relatados em gatos recém-infectados em terapia com a ciclosporina 25. Atualmente, um título positivo para toxoplasmose antes da terapia com a ciclosporina é considerado protetor contra tais eventos.

A azatioprina é um agente imunossupressor frequentemente recomendado em cães com pênfigo foliáceo; em gatos, no entanto, a azatioprina costuma estar associada a fatalidades com efeitos muito graves (mesmo a baixas doses) e, portanto, o uso nessa espécie é contraindicado.

Muitas vezes, é recomendada a administração de vitamina E (250 mg/dia) ou a suplementação com ácidos graxos essenciais como tratamento adjuvante, embora nenhum estudo tenha sido publicado para apoiar tal uso; além disso, esse tratamento baseia-se em evidências anedóticas (i. e., sem comprovação científica).

Casos recidivantes ou refratários

Embora a maioria dos pacientes responda a pelo menos uma das opções terapêuticas mencionadas anteriormente, o tratamento convencional pode falhar em alguns pacientes. Nesses casos, pode ser benéfico trocar o tipo de glicocorticoide ou utilizar um protocolo rigoroso de pulsoterapia intravenosa de 3 dias 1. Alternativamente, pode-se tentar uma combinação de diferentes imunossupressores a uma dosagem mais baixa 1.

A crisoterapia (administração de sais de ouro, como a aurotioglicose) já foi utilizada tanto em cães como em gatos com pênfigo foliáceo. É recomendável realizar primeiro um teste através da inoculação de uma pequena dose (1 mg IM) do fármaco escolhido, antes de iniciar as injeções semanais de 1 mg/kg até que a remissão seja alcançada. Em seguida, essa dose é administrada a cada 4-6 semanas como terapia de manutenção. Foi relatada uma resposta satisfatória à aurotioglicose em 4 de 10 gatos com pênfigo foliáceo (os outros 6 gatos responderam bem à prednisolona 4). Os principais efeitos adversos da crisoterapia incluem erupções cutâneas, eritema multiforme e proteinúria; por isso, aconselha-se o monitoramento regular do paciente, juntamente com a urinálise.

A aplicação tópica de tacrolimo em forma de unguento ou pomada a 0,1% melhora as lesões focais do pênfigo foliáceo, tanto em cães como em gatos. Eritema localizado e ardência são descritos como as possíveis reações adversas dos inibidores da calcineurina tópicos, particularmente quando aplicados sobre a pele ulcerada. .

O micofenolato de mofetila bloqueia a síntese de novo das purinas (especialmente da guanina) e, assim, inibe de forma seletiva a proliferação de linfócitos B e T dependentes da guanina, assim como a consequente produção de anticorpos, com menos efeitos adversos. Os estudos realizados em medicina humana e veterinária sobre o uso do micofenolato de mofetila em doenças autoimunes revelam resultados promissores. A dose recomendada atualmente para os gatos é de 10 mg/kg a cada 12 horas. As reações adversas observadas com maior frequência são os sinais gastrointestinais, mas também há casos raros de mielossupressão com um maior risco de infecção concomitante. O potencial de nefro ou hepatotoxicidade parece ser relativamente baixo.

Em alguns pacientes, pode-se considerar a eutanásia nas seguintes circunstâncias: (a) resposta limitada ao tratamento, (b) efeitos adversos das medicações, ou (c) limitações econômicas ou psicológicas do tutor. Em um estudo, 4 de 30 gatos (13%) foram eutanasiados em virtude da gravidade da doença, do fracasso do tratamento ou dos efeitos adversos dos agentes utilizados 5. O encaminhamento imediato do caso a um médico-veterinário especialista em dermatologia pode resultar na obtenção de melhores resultados após uma primeira falha terapêutica.

O pênfigo foliáceo é uma doença cutânea autoimune rara que causa a formação de vesículas e afeta muitas espécies diferentes. Embora a manifestação clínica e a etiologia subjacente possam variar, as lesões típicas envolvem pústulas e crostas na face, no aspecto interno do pavilhão auricular e nos coxins palmoplantares, além de paroníquia, na maioria dos gatos. O diagnóstico baseia-se no histórico, nos sinais clínicos e no exame histopatológico. Em grande parte dos casos, é necessária a instituição de tratamento imunossupressor, o que pode ser de longa duração, alto custo e frustrante, em virtude das recidivas e dos efeitos adversos, bem como da duração e dos custos do tratamento.