Pénfigo foliáceo en gatos

Introducción

El Pénfigo foliáceo (PF) es una enfermedad cutánea autoinmune, con una presentación que varía de vesiculobullosa a pustular y que afecta a numerosas especies, particularmente al perro, al gato, al caballo y al ser humano. Las lesiones que suelen presentar los pequeños animales son las pústulas y las costras, las erosiones y las úlceras, y la alopecia (Figura 1) (Figura 2a) (Figura 2b) 1. La enfermedad se caracteriza histológicamente por la acantólisis (destrucción de desmosomas) y la pérdida de adherencia entre los queratinocitos 2.

El primer estudio, realizado con 7 gatos con PF, se publicó en 1982 3 y, hasta donde tienen conocimiento los autores, solo se han publicado desde entonces dos estudios con un mayor número de casos (>10 gatos) 4 5. En el perro y el gato se reconocen 5 formas de pénfigo: pénfigo foliáceo, pénfigo eritematoso, pénfigo panepidermal pustular, pénfigo vulgar y pénfigo paraneoplásico 1 6 7. A diferencia del ser humano, en el que es frecuente el pénfigo vulgar (presentación profunda de pénfigo), la forma de pénfigo más frecuente en el perro y el gato es el PF 1.

En muchos casos es necesario el tratamiento a largo plazo con fármacos inmunosupresores. Aunque los glucocorticoides se utilizan con frecuencia en el gato, los estudios sobre la necesidad, la preferencia y la eficacia de otras opciones terapéuticas son limitados y contradictorios 1 8 9.

Incidencia, prevalencia y predisposición

En muchos casos no se puede identificar la causa subyacente de PF 1. La formación de autoanticuerpos frente a las moléculas de adhesión se puede deber a la estimulación anormal de antígenos o a una respuesta inmunitaria exagerada 1. Mientras que en el ser humano y en el perro existe una predisposición genética, en el gato no se han publicado datos al respecto. No se ha demostrado una predisposición racial ni sexual clara, pero se ha afirmado que afecta con más frecuencia al gato doméstico de pelo corto y, aunque se ha indicado que la edad media de presentación es de 5 años, el rango de edad es muy amplio 4 5. En un estudio se determinó que la prevalencia de PF felino durante un periodo de 10 años es del 0,5%, por lo que parece que esta enfermedad es rara en el gato 4.

Patología y posibles factores desencadenantes 

Los queratinocitos producen moléculas estructurales que unen dos células entre sí (desmosomas) o una célula con la matriz extracelular (hemidesmosomas o complejos de filamentos de anclaje). Los autoanticuerpos dirigidos contra esas moléculas provocan la separación intra o subepidérmica y la formación de queratinocitos acantolíticos individuales o agrupados (Figura 3), lo que da lugar a la aparición de vesículas. Dependiendo del autoanticuerpo, las vesículas se pueden desarrollar en las capas superficiales de la epidermis o en las capas más profundas. Las lesiones más profundas se observan en el pénfigo vulgar (con anticuerpos frente a la desmogleína 1 y desmogleína 3), y en el pénfigo paraneoplásico (con anticuerpos frente a la desmogleína 3 y las plaquinas). Las formas superficiales incluyen el pénfigo foliáceo (con anticuerpos en el ser humano frente a la desmogleína 1 y en el perro frente a la desmocolina 1) y el pénfigo Ig-A (frente a las desmocolinas 1 y 3) 10.

En el gato todavía no se conoce con exactitud el mecanismo patológico de la acantólisis 1. Los autoanticuerpos se unen a uno o dos miembros del grupo de las caderinas (responsables de la adhesión entre células), y parece que el calcio desempeña un papel crucial en este proceso. Mediante esta unión se activan mecanismos intracelulares (se cree que la proteasa tipo uroquinasa activadora del plasminógeno convierte el plasminógeno en plasmina) que dan lugar a la destrucción de los puentes intercelulares y a la acantólisis 1 11 12. Se ha sugerido que el complemento sea un posible cofactor, aunque los signos clínicos pueden aparecer sin la participación del complemento.

Se ha indicado que las reacciones adversas a los fármacos y otras enfermedades cutáneas son factores desencadenantes de algunas variantes del pénfigo, tanto en el ser humano como en los animales 3 11 13. En algunas epidemias regionales se ha sospechado un desencadenante infeccioso 1. En Sudamérica se ha descrito a la mosca negra (junto con enfermedades víricas y factores ambientales) como insecto vector del PF humano (Fogo selvagem) 14. En otro estudio se observó que los perros con PF frecuentemente tenían una historia clínica previa de hipersensibilidad a la picadura de la pulga 15, aunque este hecho se debe interpretar con precaución, dada la elevada incidencia de hipersensibilidad a la picadura de la pulga en el área donde se realizó el estudio 2.

También se han publicado casos en los que la leishmaniosis parece ser un posible desencadenante del PF en el perro 16.

Durante mucho tiempo se ha considerado que las reacciones adversas a los fármacos son un posible factor desencadenante del PF en el perro y el gato 5 17 18 19, pero es muy complicado identificar a un fármaco como inductor de una enfermedad específica, por lo que muchos autores utilizan una “escala de probabilidad de reacción adversa al fármaco” 20. En un estudio de revisión se aplicó retrospectivamente esta escala en casos clínicos y estudios publicados, y se concluyó que la relación del PF con los fármacos tan solo se podía definir como “posible” en la mayoría de los casos 2.

Manifestaciones clínicas

La pústula es la lesión primaria del PF en los animales domésticos 2. La distribución es multifocal y las pústulas se rompen poco después desarrollarse, convirtiéndose en erosiones costrosas. La presencia de prurito es variable y, cuando aparece, puede dar lugar a la formación secundaria de úlceras 4 21. Las lesiones características del PF en el gato son las costras amarillentas y las erosiones en la cara, las orejas y las patas (Figura 1) (Figura 2a) (Figura 2b) 3 5 22. Las pústulas pueden ser largas y foliculares o no foliculares, y pueden abarcar varios folículos (situación poco frecuente en la foliculitis bacteriana). Aunque en algunos gatos las lesiones se limitan a la cabeza, la cara(Figura 2a) (Figura 2b) y el pabellón auricular interno (Figura 1), en otros gatos las lesiones son generalizadas 2. No obstante, en el gato es menos frecuente observar la enfermedad generalizada grave 2 5. En algunos casos el PF afecta solo, o principalmente, a las almohadillas o pliegues ungueales 2 3 4 5 22. Las almohadillas afectadas pueden tener escamas o costras y erosiones. La paroniquia con exudado de cremoso a caseoso es una característica única del PF felino. En el PF felino se ha descrito la alopecia completa y la eritrodermia exfoliativa generalizada 9. La letargia, la anorexia, el edema en extremidades o la fiebre son signos que aparecen solo cuando el paciente tiene erosiones o úlceras graves y generalizadas 4.

Hallazgos diagnósticos

Además de una anamnesis completa y una exploración física, particularmente de las alteraciones clínicas, se debe realizar una impronta de las pústulas intactas o de las áreas de debajo de las costras nada más retirarlas 4 21. La identificación de queratinocitos acantolíticos, es decir, queratinocitos agrupados, redondos, con aspecto de “huevo frito” azul oscuro, junto con neutrófilos intactos o, a veces, eosinófilos, es sugestiva, aunque no patognomónica, de PF (Figura 3) 4 21. También se ha descrito la presencia de queratinocitos acantolíticos con neutrófilos en la dermatofitosis pustular grave por Trichophyton en el perro y el caballo, y en el perro con pioderma bacteriana grave o con leishmaniosis 16 23 24. 

En la actualidad, el diagnóstico de PF en el gato se basa en la histopatología en conjunto con los signos clínicos y la historia clínica. Histopatológicamente, la presencia de pústulas intraepidérmicas con acantólisis activa y sin evidencias de infección es compatible con PF (Figura 4) 1. A diferencia de la foliculitis bacteriana, las pústulas pueden ser grandes y extenderse sobre varios folículos pilosos 2 23. En las lesiones más crónicas se puede observar una leve dermatitis con epidermitis erosiva y costras serocelulares. Los queratinocitos acantolíticos se observan como células eosinofílicas de costras serocelulares (Figura 4).

En la inmunofluorescencia directa de las biopsias cutáneas se puede observar un patrón de inmunofluorescencia intercelular (en el gato fundamentalmente por IgG intercelular) de “enrejado de alambre” 4. En gatos con PF se ha intentado, sin éxito, identificar mediante inmunofluorescencia indirecta, a los autoanticuerpos IgG circulantes 4. Los gatos afectados pueden presentar leucocitosis de moderada a marcada con neutrofilia, anemia leve (no regenerativa), hipoalbuminemia leve e hiperglobulinemia 1.

Tratamiento y pronóstico

Aproximación inicial

La mayoría de los gatos con PF necesitan fármacos inmunosupresores, por lo que antes de iniciar el tratamiento es necesario confirmar el diagnóstico 1.

La monoterapia con glucocorticoides para reducir la síntesis de citoquinas inflamatorias y de autoanticuerpos suele ser efectiva 8; generalmente, se recomienda prednisolona (2-5 mg/kg/día) o triamcinolona (0,6-2 mg/kg /día) 5 8. En un estudio a gran escala, se observó una mayor tasa de remisión con la triamcinolona (15/15 gatos) que con la prednisona (8/13 gatos), además de menos efectos adversos 5. Puesto que en el gato la prednisona no se absorbe o metaboliza (a prednisolona) correctamente, es preferible utilizar prednisolona. En un estudio se consiguió la remisión clínica en 37 gatos con PF utilizando una dosis diaria de prednisolona de 2 mg/kg/día, pero otros autores han indicado una tasa de éxito menor (35-50%) 1 8 9. Algunos casos pueden responder mejor a la metilprednisolona o a la dexametasona 1. Los efectos adversos de los glucocorticoides que suelen presentarse en el perro (polifagia, poliuria, polidipsia, aumento de peso y cambios de comportamiento) son menos frecuentes y menos marcados en el gato 8, aunque se puede desarrollar diabetes mellitus transitoria o persistente e infecciones bacterianas en la piel y orina 1.

En un estudio se obtuvo éxito en el tratamiento de 9/11 gatos (82%) con PF al combinar la prednisona y el clorambucilo 5. El clorambucilo es un agente alquilante que afecta al entrecruzamiento del ADN y disminuye los linfocitos T y B 1. Se administra a razón de 0,1-0,2 mg/kg PO cada 24-48 h. Puede presentarse una fase de latencia (2-4 semanas) antes de observar la mejoría, por lo que se suele combinar con glucocorticoides sistémicos al inicio del tratamiento 5. Hay que evitar fraccionar los comprimidos debido al riesgo de exposición para el personal de la clínica y para los propietarios 1. Además de los efectos adversos gastrointestinales (GI), puede producirse mielosupresión, por lo que es necesario realizar un seguimiento a los pacientes; que debe ser más frecuente en las primeras fases del tratamiento.

Los inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina, se unen a las inmunofilinas intracelulares para inhibir a las citoquinas como la interleuquina-2 y los linfocitos T helper y T citotóxicos. La ciclosporina se administra por vía oral, generalmente a dosis de 7-8 mg/kg/día, y al principio se suele combinar con glucocorticoides orales. En un estudio retrospectivo con 12 gatos se instauró un tratamiento de glucocorticoides junto con clorambucilo a un grupo (n=6) y con ciclosporina a otro (n=6) 9. A los 6 gatos que recibieron ciclosporina para el tratamiento del PF se les pudo retirar la administración sistémica de glucocorticoides y todos continuaron en remisión, mientras que de los 6 gatos que recibían clorambucilo solo se pudo suprimir la administración de glucocorticoides a uno de los gatos. Los efectos adversos más frecuentes son los signos GI. Antes de instaurar el tratamiento sistémico con ciclosporina se debe determinar el título de anticuerpos séricos frente a Toxoplasma en gatos con acceso al exterior o que se alimentan con carne cruda, puesto que se han descrito casos en los que los gatos recientemente infectados que recibieron ciclosporina murieron 25. En la actualidad se considera que un título positivo previo a la administración de ciclosporina podría tener efecto protector.

La azatioprina es un agente inmunosupresor que se recomienda con frecuencia en el perro con PF, pero en el gato, incluso a bajas dosis, muchas veces tiene efectos muy graves y, por tanto, su uso en gatos está contraindicado.

A menudo se recomienda como tratamiento adyuvante la administración de vitamina E (250 mg/día) o la suplementación con ácidos grasos esenciales, aunque no se han publicado estudios que avalen su uso y dicho tratamiento se basa en evidencias anecdóticas.

Casos recidivantes o refractarios

Aunque la mayoría de los pacientes responden bien, al menos a una de las opciones terapéuticas anteriormente mencionadas, en algunos pacientes el tratamiento convencional puede fracasar. En estos casos puede ser beneficioso cambiar de tipo de glucocorticoide o utilizar una terapia de choque con un protocolo de administración intravenosa agresivo (de tres días) 1. Alternativamente, se puede intentar administrar una combinación diferente de inmunosupresores y a menor dosis 1.

La crisoterapia (administración de sales de oro como la aurotioglucosa) se ha utilizado tanto en el perro como en el gato con PF. Es recomendable realizar primero una prueba inoculando una pequeña cantidad (1 mg IM) del fármaco elegido, antes de comenzar con las inyecciones semanales de 1 mg/kg hasta lograr la remisión. Después, esta dosis se administra cada 4-6 semanas como tratamiento de mantenimiento. Se ha indicado una respuesta satisfactoria a la aurotioglucosa en 4 de 10 gatos con PF (los otros 6 gatos respondieron bien a la prednisolona 4). Los principales efectos adversos de la crisoterapia son las erupciones cutáneas, el eritema multiforme y la proteinuria; se recomienda la monitorización del paciente, junto con el urianálisis. 

La aplicación tópica de tacrólimus en pomada al 0,1% mejora las lesiones focales de PF, tanto en el perro como en el gato. El eritema localizado y el escozor son las posibles reacciones adversas descritas tras la aplicación de los inhibidores de la calcineurina por vía tópica, en particular, cuando se aplican sobre la piel ulcerada.

El micofenolato mofetil bloquea la síntesis de novo de las purinas (especialmente la guanina) y de esta manera inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos B y T dependientes de la guanina, así como la consiguiente producción de anticuerpos, con menos efectos adversos. Los estudios realizados en medicina humana y veterinaria sobre su uso en enfermedades autoinmunes muestran resultados prometedores. La dosis que actualmente se recomienda para el gato es de 10 mg/kg cada 12 h. Las reacciones adversas que se observan con mayor frecuencia son los signos GI, pero también hay casos poco frecuentes de mielosupresión, con un mayor riesgo de una infección concomitante. El riesgo de toxicidad renal o hepática parece ser relativamente bajo.

En algunos pacientes se puede considerar la eutanasia debido a una respuesta limitada al tratamiento, o debido a los efectos adversos o a aspectos económicos o psicológicos del propietario. En un estudio, se eutanasió a 4 gatos de 30 (13%) debido a la gravedad de la enfermedad, al fracaso del tratamiento o a los efectos adversos 5. Cuando el primer tratamiento no funciona se pueden conseguir mejores resultados si se remite pronto el caso a un veterinario dermatólogo.

El PF es una enfermedad autoinmune poco frecuente de la piel, que cursa con la formación de vesículas y que afecta a muchas especies diferentes. Aunque la manifestación clínica y la etiología subyacente pueden variar, en la mayoría de los gatos las lesiones típicas son las pústulas y las costras en la cara, el pabellón auricular interno y las almohadillas, así como la paroniquia. El diagnóstico se basa en la historia clínica, las manifestaciones clínicas y la histopatología. En la mayoría de los casos es necesario el tratamiento inmunosupresor, que puede ser de larga duración, costoso y frustrante debido a las recaídas, los efectos adversos, la duración del tratamiento y el coste del mismo.