ЛИСТОВИДНАЯ ПУЗЫРЧАТКА У КОШЕК

Введение

Листовидная пузырчатка (ЛП) – это аутоиммунное, везикуло-буллезное или гнойничковое заболевание кожи, развивающееся у многих видов животных, особенно собак, кошек, лошадей, а также у человека. Клинические поражения у мелких животных обычно включают пустулы и корки, эрозии и язвы, а также алопеции (Рисунки 1 и 2) 1. Гистологически заболевание характеризуется акантолизом (разрушение десмосом) и потерей адгезии между кератиноцитами 2.

Первое сообщение о семи случаях ЛП у кошек появилось в 1982 г. 3 и, насколько известно авторам, с тех пор опубликованы только две статьи с более широкой серией наблюдений (больше 10 кошек) 4 5 . У собак и кошек выделяют пять форм пузырчатки: листовидная пузырчатка, эритематозная пузырчатка, панэпидермальная пустулярная пузырчатка, вульгарная пузырчатка и паранеопластическая пузырчатка 1 67 . В отличие от людей, которые часто страдают вульгарной пузырчаткой (глубокая форма пузырчатки), у собак и кошек чаще всего встречается ЛП 1 . Во многих случаях ЛП необходимо длительное лечение иммуносупрессивными препаратами. Хотя у кошек часто используют глюкокортикоиды, данные по необходимости, выбору и эффективности альтернативных препаратов ограничены и противоречивы 1 8 9 .

Заболеваемость, распространенность и предрасположенность

В большинстве случаев основную причину ЛП выявить не удается 1. Аномальная стимуляция антигенами или чрезмерный иммунный ответ могут вызывать выработку аутоантител против молекул адгезии 1 . У человека и собак существует генетическая предрасположенность, но для кошек таких данных не опубликовано. Предрасположенности к развитию ЛП у различных пород и пола у кошек не описано, но заболевание чаще развивается у домашних короткошерстных кошек, а медианный возраст начала заболевания составляет 5 лет, хотя может очень различаться 4 5 . В одном исследовании рассчитали, что распространенность ЛП у кошек в течение 10-летнего периода составляет 0,5 %, поэтому заболевание считается редким 4. 

Патология и возможные триггеры

Кератиноциты выделяют структурные молекулы для межклеточной (десмосомы) или клеточно-матричной (хемидесмосомы или анкерные комплексы фибрилл) адгезии. Аутоантитела к этим белкам приводят к внутри- или субэпидермальному расщеплению ткани с акантолизом отдельных кератиноцитов или пучков клеток (Рисунок 3) и последующим развитием симптомов – пустул. В зависимости от типа аутоантител, пустулы развиваются в поверхностных или более глубоких слоях эпидермиса. Глубокие поражения развиваются при вульгарной пузырчатке (с антителами к десмоглеину-1 и десмоглеину-3) и при паранеопластической пузырчатке (с антителами к десмоглеину-3 и плакинам). Поверхностные варианты развиваются при листовидной пузырчатке (антитела к десмоглеину-1 у человека и десмоколлину-1 у собак) и Ig-A-зависимой пузырчатке (антитела к десмоколлину-1 и -3) 10.

Точный патогенез акантолиза у кошек до сих пор неизвестен 1. Антитела связываются с одним из двух белков группы кадгерина (обеспечивающего межклеточную адгезию), и ключевую роль при этом играет кальций. Это связывание приводит к активации внутриклеточных механизмов; считается, что протеаза урокиназный активатор плазминогена превращает плазминоген в плазмин, вызывая разрушение межклеточных мостиков и акантолиз 1 11 12. Предполагают, что кофактором служит комплемент, хотя симптомы могут развиваться и без участия комплемента.

Некоторые варианты пузырчатки как у человека, так и у животных запускаются нежелательными реакциями на лекарства и другими кожными заболеваниями 3 11 13. В некоторых случаях региональных вспышек предполагают влияние инфекционных триггеров 1. Возбудителя ЛП у человека – бразильского пемфигуса (Fogo selvagem), действующего в сочетании с вирусными болезнями и факторами окружающей среды – в Южной Америке переносят черные мухи 14. В другом исследовании отметили, что в анамнезе собак с ЛП часто выявляли гиперчувствительность к укусам блох 15, хотя эти данные нужно рассматривать с осторожностью, так как в регионе проведения исследования высока заболеваемость собак этим видом гиперчувствительности 2. Также опубликованы сообщения о случаях, когда возможным триггером ЛП у собак был лейшманиоз 16. 

Нежелательные реакции на лекарства уже давно подозревают в качестве триггерного фактора ЛП у собак и кошек 5 17 18 19, но так как очень трудно доказать, что какое-либо лекарство стало триггером конкретного заболевания, многие авторы используют «шкалу вероятности нежелательной реакции на лекарства» 20. В одном обзоре эту шкалу ретроспективно применили к опубликованным клиническим наблюдениям и исследованиям, и почти во всех случаях сделали заключение лишь о «возможной» связи с препаратами 2.

Клиническая картина

Первичным поражением при ЛП у домашних животных является пустула 2. Пустулы множественные, и вскоре после образования разрываются с образованием эрозии, покрытой корками. Зуд наблюдается не всегда, но (если имеется) может привести к расчесам и образованию вторичных язв 4 21. Основное проявление ЛП у кошек – желтоватые корки и эрозии на морде, ушах и лапах (Рисунки 1 и 2) 3 5 22. Эти пустулы могут быть большими и фолликулярными или не фолликулярными, и могут растянуться на несколько волосяных фолликулов (что при бактериальном фолликулите встречается редко). У некоторых кошек поражения ограничиваются головой, мордой (Рисунок 2) и внутренней поверхностью ушных раковин (Рисунок 1), в других случаях заболевание носит генерализованный характер 2. Однако тяжелые генерализованные поражения у кошек встречаются реже 2 5. В некоторых случаях ЛП преимущественно или исключительно поражает подушечки лап или ногтевые складки 2 3 4 5 22. Пораженные подушечки лап могут шелушиться или покрываться корками и эрозиями. Уникальной для кошек особенностью ЛП является паронихия, со сливкообразным или творожистым экссудатом. При ЛП у кошек описаны полная алопеция и генерализованная эксфолиативная эритродермия 9. Вялость, анорексия, отек конечностей или лихорадка наблюдаются только при тяжелых обширных эрозиях или язвах 4.

Диагностические данные

При соответствующем анамнезе и клинических изменениях необходимо получить мазки из неповрежденных пустул или областей под свежеудаленными корками 4 21. ЛП можно заподозрить при выявлении акантолитических кератиноцитов, то есть групп округлых кератиноцитов темно-синего цвета, напоминающих «яичницу», в сочетании с интактными нейтрофилами или иногда эозинофилами (Рисунок 3) 4 21, но эти клетки не патогномоничны. Акантолитические кератиноциты с нейтрофилами также описаны при тяжелой гнойничковой дерматофитии, вызванной грибками рода Trichophyton, у собак и лошадей, и при тяжелой бактериальной пиодермии и лейшманиозе у собак 16 23 24.

В настоящее время гистопатологическое исследование в сочетании с типичными клиническими проявлениями и данными анамнеза считается золотым стандартом диагностики ЛП у кошек. Патогистологически диагнозу ЛП соответствуют интраэпидермальные пустулы с активным акантолизом, не сопровождающиеся признаками инфекции (Рисунок 4) 1. В отличие от бактериального фолликулита, пустулы могут быть крупными и распространяться на несколько волосяных фолликулов 2 23. При более хроническом характере поражения развиваются умеренные реактивные изменения в виде эрозивного эпидермодермита с серозно-клеточным экссудатом, превращающимся в дальнейшем в корочки. Типично, акантолитические кератиноциты обнаруживаются в виде крупных эозинофильных клеток в серозно-клеточных корочках (Рисунок 4).

При прямой иммунофлуоресценции биоптатов кожи можно выявить феномен мелкоячеистой проволочной сетки, обусловленный иммунофлюоресценцией межклеточного вещества (у кошек преимущественно обусловленный межклеточным отложением IgG) 4. Попытки выявить методом непрямой иммунофлюоресценции циркулирующие сывороточные антитела класса IgG у кошек при ЛП оказались безуспешными 4. При обследовании у кошек могут выявляться умеренные или выраженные лейкоцитоз и нейтрофилия, легкая (нерегенеративная) анемия, легкая гипоальбуминемия и повышение уровня глобулинов 1.

Лечение и результат

Первоначальный подход

При ЛП большинству кошек требуется назначать иммуносупрессивные препараты, поэтому перед началом лечения необходимо подтвердить диагноз 1.

Часто эффективна монотерапия глюкокортикоидами, подавляющая активность воспалительных цитокинов и аутоантител 8; обычно рекомендуют назначать преднизолон (2–5 мг/кг один раз в сутки) или триамцинолон (0,6–2 мг/кг один раз в сутки) 5 8. В одном крупном исследовании была выявлена более высокая частота ремиссии при применении триамцинолона (15 из 15 кошек), чем преднизона (8 из 13 кошек), при меньшем числе нежелательных эффектов 5. Поскольку у кошек преднизон при приеме внутрь плохо всасывается или метаболизируется (в преднизолон), предпочтительней использовать преднизолон. В одном исследовании суточная доза преднизолона по 2 мг/кг каждые 24 ч обеспечила клиническую ремиссию у 37 кошек с ЛП, но другие авторы сообщили о более низкой (35–50 %) частоте достижения эффекта 1 8 9. В некоторых случаях эффективней могут оказаться метилпреднизолон или дексаметазон 1. Распространенные у собак нежелательные эффекты глюкокортикоидов (полифагия, полиурия, полидипсия, увеличение веса и поведенческие изменения) у кошек встречались реже и были менее выраженными 8, хотя могут наблюдаться преходящий (транзиторный) или перманентный сахарный диабет и бактериальные инфекции кожи и мочевого пузыря 1.

В одном исследовании у 9 из 11 (82 %) кошек с ЛП оказалась эффективна комбинация преднизона и хлорамбуцила 5. Хлорамбуцил – алкилирующий препарат, влияющий на перекрестные сшивки молекул ДНК и подавляющий активность Т- и В-лимфоцитов 1; его назначают по 0,1–0,2 мг/кг каждые 24–48 ч. Может наблюдаться фаза задержки (2–4 недели) до улучшения состояния, поэтому на ранних сроках лечения его часто сочетают с системными глюкокортикоидами 5. Не рекомендуется разламывать таблетки хлорамбуцила, чтобы избежать контакта с ним сотрудников и клиентов клиники 1. Помимо побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, также рекомендуется отслеживать признаки миелосупрессии; такой мониторинг должен происходить чаще на ранних сроках терапии.

Ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин, связываются с межклеточными иммунофилинами и таким образом подавляют активность таких цитокинов, как интерлейкин-2, Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Внутрь циклоспорин обычно назначают по 7–8 мг/кг каждые 24 ч, и часто вначале сочетают с пероральными глюкокортикоидами. В одном ретроспективном исследовании 12 кошек лечили комбинацией глюкокортикоидов и хлорамбуцила (n = 6) или циклоспорина (n = 6) 9. У всех шести больных ЛП, получавших циклоспорин, удалось отменить системные глюкокортикоиды, и у них сохранялась ремиссия, в то время как у кошек, получавших хлорамбуцил, глюкокортикоидную терапию удалось прекратить только в одном из шести случаев. Из нежелательных эффектов чаще всего наблюдаются нарушения со стороны ЖКТ. До начала системной терапии циклоспорином у кошек, имеющих свободный доступ на улицу, и тех, кого кормят сырым мясом, необходимо определить титр антител к Toxoplasma в сыворотке, поскольку были зарегистрированы смертельные исходы у недавно инфицированных кошек на фоне терапии циклоспорином 25. В настоящее время считается, что положительный титр антител к токсоплазме до начала терапии циклоспорином предотвращает развитие таких случаев.

Азатиоприн – иммуносупрессивный препарат, часто рекомендуемый при ЛП у собак, у кошек часто ассоциируется со смертельным исходом, даже в низких дозах, поэтому при ЛП у кошек его не применяют!

В качестве дополнительной терапии часто рекомендуют применять добавки с витамином Е по 250 мг каждые 24 ч или с незаменимыми жирными кислотами, но данных об их эффективности недостаточно, и исследований в поддержку такого использования не опубликовано.

Рецидивы или трудноподдающиеся лечению случаи

Хотя большинство пациентов реагируют на по крайней мере один из вышеупомянутых вариантов лечения, в некоторых случаях обычная терапия оказывается неэффективной. Может быть полезным поменять вид глюкокортикоидных препаратов или провести агрессивную (трехдневную) внутривенную пульс-терапию 1. Как вариант, можно попытаться сочетать различные иммуносупрессивные препараты в более низкой дозировке 1.

Есть опыт применения кризотерапии (солями золота, такими как ауротиоглюкоза) при ЛП у собак и кошек. Сначала рекомендуется провести пробную терапию небольшой тестовой дозой (1 мг в/м) выбранного препарата, и только затем начинать еженедельные инъекции по 1 мг/кг до достижения ремиссии. Затем эту дозу вводят каждые 4–6 недель в качестве поддерживающей терапии. Описан успешный ответ на ауротиоглюкозу в четырех из десяти случаев ЛП у кошек (остальные шесть кошек хорошо ответили на преднизолон 4). Основными нежелательными эффектами терапии препаратами золота могут быть кожные высыпания, полиморфная эритема и протеинурия, поэтому рекомендуется проводить регулярный мониторинг и анализ мочи.

 

Очаговые поражения ЛП у собак и кошек улучшал местный препарат такролимуса (0,1 % мазь). Из побочных реакций на местные препараты ингибиторов кальциневрина, особенно при нанесении на изъязвленную кожу, описаны местное покраснение и жжение.

Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (особенно гуанина) de novo и таким образом избирательно подавляет пролиферацию гуанин-зависимых B- и T-лимфоцитов, а, следовательно, и выработку антител при сравнительно низкой частоте развития нежелательных эффектов. В исследованиях его использования при аутоиммунных заболеваниях у человека и животных получены обнадеживающие результаты. Рекомендуемая в настоящее время доза для кошек составляет 10 мг/кг каждые 12 ч. Из нежелательных реакций чаще всего сообщали о нарушениях со стороны ЖКТ, в редких случаях описано подавление функции костного мозга с одновременным повышением риска развития инфекций. Риск токсичности для почек и печени представляется относительно низким

В некоторых случаях, при ограниченном ответе или нежелательных эффектах терапии, а также при финансовых или психологических затруднениях со стороны владельца можно рассмотреть эвтаназию. В одном исследовании эвтаназию из-за тяжести заболевания, неэффективности лечения или нежелательных эффектов провели четырем из 30 кошек (13 %) 5. Раннее направление пациента к ветеринарному дерматологу после первого неэффективного курса терапии может привести к более благоприятному результату.

Листовидная пузырчатка – редкое аутоиммунное кожное заболевание, наблюдаемое у многих видов животных. Клинические проявления и лежащая в основе этиология могут быть различными, но типичными поражениями у большинства кошек оказываются пустулы и корочки на морде, внутренней поверхности ушных раковин и подушечек лап, а также паронихия. Диагноз устанавливают на основании клинического анамнеза, внешнего осмотра и данных гистопатологического исследования. В большинстве случаев необходима иммуносупрессивная терапия, которая может оказаться длительной, дорогой и разочаровывающе малоэффективной из-за развития рецидивов, нежелательных эффектов, длительности и затрат на лечение.