Pemphigus foliaceus bei Katzen

Einleitung 

Pemphigus foliaceus (PF) ist eine autoimmune, vesikulobullöse bis pustulöse Hauterkrankung, die bei zahlreichen Spezies vorkommt, insbesondere aber bei Hunden, Katzen, Pferden und Menschen. Die klinischen Effloreszenzen bei Kleintieren umfassen typischerweise Pusteln und Krusten, Erosionen und Ulzera, aber auch eine Alopezie (Abbildung 1) (Abbildung 2a) (Abbildung 2b) 1. Histologisch ist diese Erkrankung gekennzeichnet durch eine Akantholyse (Zerstörung von Desmosomen) und einen Verlust der Adhäsion zwischen Keratinozyten 2.

Der erste Bericht über sieben Fälle von felinem PF stammt aus dem Jahr 1982 3. Nach Kenntnis der Autoren wurden seitdem nur zwei Artikel über größere Fallserien (> 10 Katzen) veröffentlicht 4 5. Fünf Formen des Pemphigus sind bei Hunden und Katzen bekannt: Pemphigus foliaceus, Pemphigus erythematosus, panepidermaler pustulöser Pemphigus, Pemphigus vulgaris und paraneoplastischer Pemphigus 1 6 7. Im Unterschied zu Menschen, die häufig von Pemphigus vulgaris betroffen sind (einer tiefen Form des Pemphigus), ist die häufigste Form bei Hunden und Katzen der Pemphigus foliaceus 1.

In vielen Fällen eines PF ist eine Langzeittherapie mit Immunsuppressiva erforderlich. Bei felinen Patienten werden häufig Glucocorticoide eingesetzt, während es über die Notwendigkeit, die Wahl und die Wirksamkeit alternativer medikamentöser Behandlungen nur wenige und zum Teil widersprüchliche Daten gibt 1 8 9.

Inzidenz, Prävalenz und Prädispositionen

In den meisten Fällen kann eine zugrundeliegende Ursache eines PF nicht gefunden werden. Die Produktion von Autoantikörpern gegen Adhäsionsmoleküle kann Folge einer abnormen Antigenstimulation oder einer übersteigerten Immunantwort sein 1. Während es bei Menschen und Hunden genetische Prädispositionen gibt, sind entsprechende Daten bei Katzen nicht veröffentlicht. Auch rasse- und geschlechtsspezifische Prädispositionen werden bei Katzen nicht beschrieben, Kurzhaarhauskatzen sollen aber am häufigsten betroffen sein, und Untersuchungen zufolge liegt das Alter bei Einsetzen der Erkrankung median bei 5 Jahren, kann aber stark variieren 4 5. Eine Studie errechnete eine Prävalenz von 0,5 % für felinen PF über eine Periode von 10 Jahren, die Erkrankung scheint bei Katzen insgesamt also eher selten vorzukommen 4.

Pathologie und mögliche Trigger 

Keratinozyten entwickeln strukturelle Moleküle für die Zell-zu-Zell-Adhäsion (Desmosomen) oder die Zell-zu-Matrix-Adhäsion (Hemidesmosomen oder verankernde fibrilläre Komplexe). Autoantikörper gegen diese Proteine führen zu einer intra- oder subepidermalen Spaltung dieser Verbindungen mit Entstehung individueller akantholytischer Keratinozyten oder floßartig zusammengelagerter Zellen („Rafts“) (Abbildung 3) und den daraus folgenden klinischen Symptomen einer Blasenbildung. Abhängig von der Art der Autoantikörper entwickeln sich Blasen entweder in den oberflächlichen oder in den tiefen Schichten der Epidermis. Tiefe Läsionen werden bei Pemphigus vulgaris (Antikörper gegen Desmoglein 1 und Desmoglein 3) und bei paraneoplastischem Pemphigus (Antikörper gegen Desmoglein 3 und Plakine) festgestellt. Zu den oberflächlichen Varianten gehören der Pemphigus foliaceus (Antikörper gegen Desmoglein 1 bei Menschen und gegen Desmocollin 1 bei Hunden) und der Ig-A-Pemphigus (Antikörper gegen Desmocollin 1 und gegen Desmocollin 3) 10.

Der genaue Pathomechanismus der Akantholyse bei Katzen mit PF ist nach wie vor unklar 1. Autoantikörper binden ein oder zwei Vertreter der Cadherin-Gruppe (verantwortlich für die Zell-zu-Zell-Adhäsion), und Calcium scheint hierbei ein entscheidend wichtiges Element zu sein. Diese Bindung führt schließlich zu einer Aktivierung intrazellulärer Mechanismen. Man geht davon aus, dass die Protease Urokinase-Typ Plasminogen Aktivator eine Umwandlung der inaktiven Vorstufe Plasminogen zu Plasmin induziert und so zu einer Zerstörung interzellulärer Brücken und zu Akantholyse führt 1 11 12. Komplement wird als ein möglicher Co-Faktor vorgeschlagen, obgleich entsprechende Symptome auch ohne die Beteiligung von Komplement auftreten können.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und andere Hauterkrankungen sind Berichten zufolge Triggerfaktoren für einige Pemphigusvarianten bei Menschen und Tieren 3 11 13. Bei einigen regionalen Ausbrüchen werden infektiöse Trigger vermutet 1. Kriebelmücken (in Kombination mit viralen Erkrankungen und Umweltfaktoren) werden als Insektenvektor für humanen Pemphigus foliaceus (Fogo selvagem) in Südamerika beschrieben 14. Eine Studie stellt fest, dass Hunde, die später einen PF entwickelten, häufig einen Vorbericht über eine Flohstichhypersensibilität aufwiesen 15. Aufgrund der hohen Inzidenz der Flohstichhypersensibilität bei Hunden in der untersuchten Region sollte dieser Zusammenhang jedoch mit Vorsicht betrachtet werden 2.

Ebenfalls veröffentlicht sind Fallberichte über Leishmaniose als möglicher Trigger des PF bei Hunden 16.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen stehen seit langer Zeit im Verdacht als Triggerfaktoren für PF bei Hunden und Katzen 5 17 19. Die endgültige Identifizierung eines bestimmten Arzneimittels als Trigger für eine spezifische Erkrankung ist aber generell sehr schwierig, und viele Autoren verwenden für entsprechende Untersuchungen deshalb eine „Adverse Drug Reaction Probability Scale” 20. Eine Übersichtsarbeit analysierte mit Hilfe dieser Wahrscheinlichkeitsskala mehrere veröffentlichte Fallberichte und Studien und kam zu der Schlussfolgerung, dass es in nahezu allen untersuchten Fällen lediglich eine „mögliche“ Arzneimittelassoziation gibt 2.

Klinisches Erscheinungsbild

Die Primäreffloreszenz eines PF bei Kleintieren ist eine Pustel 2. Die Pusteln sind multifokal und rupturieren kurz nach ihrer Entstehung, wodurch krustöse Erosionen entstehen. Juckreiz tritt variabel auf, kann aber (wenn vorhanden) zu sekundärer Ulzeration führen 4 21. Gelbliche Krusten und Erosionen im Gesicht, an den Ohren und an den Pfoten sind Hauptsymptome des PF bei Katzen (Abbildung 1) (Abbildung 2a) (Abbildung 2b) 3 5 22. Diese Pusteln können groß und follikulärer oder nicht-follikulärer Natur sein und sich über mehrere Haarfollikel erstrecken (was bei bakterieller Folliculitis eher ungewöhnlich ist). Bei einigen felinen Patienten beschränken sich diese Effloreszenzen lediglich auf den Kopf, das Gesicht (Abbildung 2a) (Abbildung 2b) und die Innenflächen der Ohrmuscheln (Abbildung 1), andere Katzen zeigen dagegen eine generalisierte Erkrankung 2. Hochgradige generalisierte Erkrankungen werden bei Katzen jedoch weniger häufig beobachtet 2 5. In einigen Fällen betrifft PF hauptsächlich oder ausschließlich die Pfotenballen oder die Zwischenzehenfalten 2 3 4 5 22. Betroffene Ballen können schuppig sein oder Krusten und Erosionen entwickeln. Ein bei Katzen mit PF einzigartiger Befund ist eine Paronychie mit einem cremigen bis käsigen Exsudat. Beschrieben werden bei Katzen mit PF auch eine vollständige Alopezie und eine generalisierte exfoliative Erythrodermie 9. Lethargie, Anorexie, Gliedmaßenödeme oder Fieber sind auf Patienten mit hochgradigen, ausgedehnten Erosionen oder Ulzera beschränkt 4.

Diagnostische Befunde

Bei entsprechendem Vorbericht und verdächtigen klinischen Veränderungen sollten Abklatschproben von intakten Pusteln oder von Bereichen unter frisch entfernten Krusten genommen werden 4 21. Akantholytische Keratinozyten, das heißt, geclusterte, abgerundete Keratinozyten mit einem dunkelblauen „Spiegelei“-artigen Erscheinungsbild in Kombination mit intakten neutrophilen Granulozyten und gelegentlich eosinophilen Granulozyten sprechen für PF (Abbildung 3) 4 21, sind aber nicht pathognomonisch. Akantholytische Keratinozyten mit neutrophilen Granulozyten werden nämlich auch bei Hunden und Pferden mit hochgradiger pustulöser Trichophytie sowie bei Hunden mit bakterieller Pyodermie und Leishmaniose beschrieben 16 23 24. 

Die histopathologische Untersuchung in Kombination mit dem klinischen Erscheinungsbild und dem Vorbericht ist gegenwärtig der Goldstandard der Diagnose des PF. Histopathologisch sprechen insbesondere intraepidermale Pusteln mit aktiver Akantholyse bei fehlenden Anzeichen einer Infektion für einen PF (Abbildung 4) 1. Im Unterschied zur bakteriellen Folliculitis können die Pusteln groß sein und sich über mehrere Haarfollikel erstrecken 2 23. Chronischere Effloreszenzen weisen eine geringgradige dermatitische Reaktion mit erosiver Epidermitis und serozellulärer Verkrustung auf. Im klassischen Fall stellen sich akantholytische Keratinozyten im histopathologischen Präparat als große eosinophile Zellen in der serozellulären Verkrustung dar (Abbildung 4).

Die direkte Immunfluoreszenz von Hautbioptaten kann ein „maschendrahtartiges“ Muster intrazellulärer Immunfluoreszenz zeigen (bei Katzen überwiegend aufgrund von intrazellulärem IgG) 4. Die indirekte Immunfluoreszenz zum Nachweis zirkulierender Serum-IgG-Autoantikörper wurde bei felinen PF-Patienten dagegen ohne Erfolg versucht 4. Bei der Blutuntersuchung können betroffene Katzen eine mittel- bis hochgradige Leukozytose und Neutrophilie, eine geringgradige (aregenerative) Anämie, eine geringgradige Hypalbuminämie und erhöhte Globuline aufweisen 1.

Behandlung und Outcome

Initiale Behandlung

Da die Mehrzahl aller Katzen mit PF Immunsuppressiva benötigt, muss vor Einleitung der Behandlung zunächst eine endgültige Diagnose gestellt werden 1.

Wirksam ist in vielen Fällen eine Monotherapie mit Glucocorticoiden, die inflammatorische Zytokine und Autoantikörper downreguliert 8. Empfohlen werden meist Prednisolon (2-5 mg/kg alle 24 Std.) oder Triamcinolon (0,6-2 mg/kg alle 24 Std.) 5 8. In einer umfangreichen Studie zeigte Triamcinolon höhere Remissionsraten (15/15 Katzen) als Prednison (8/13 Katzen) und weniger unerwünschte Nebenwirkungen 5. Da oral verabreichtes Prednison bei Katzen weder gut absorbiert noch gut (in Prednisolon) metabolisiert wird, sollte vorzugsweise Prednisolon eingesetzt werden. In einer Studie über 37 Katzen mit PF führte Prednisolon in einer Dosierung von 2 mg/kg einmal täglich zu klinischer Remission, andere Autoren berichten jedoch von geringeren Erfolgsraten (35-50 %) 1 8 9. Einige Patienten sprechen besser auf Methylprednisolon oder Dexamethason an 1. Die bei Hunden häufig zu beobachtenden unerwünschten Nebenwirkungen von Glucocorticoiden (Polyphagie, Polyurie, Polydipsie, Gewichtszunahme und Verhaltensänderungen) treten bei Katzen interessanterweise seltener auf und sind weniger hochgradig 8. Ein transienter oder persistierender Diabetes mellitus und bakterielle Haut- und Blaseninfektionen können bei Katzen dagegen durchaus zu beobachten sein 1.

In einer Studie wurden 9 von 11 Katzen (82 %) mit PF erfolgreich mit einer Kombination aus Prednison und Chlorambucil behandelt 5. Chlorambucil ist eine alkylierende Substanz mit Wirkung auf die DNA-Vernetzung („Crosslinking“), die zu einer Downregulation von T- und B-Lymphozyten führt 1. Chlorambucil wird bei Katzen in einer Dosierung von 0,1-0,2 mg/kg PO alle 24-48 Stunden verabreicht. Da eine Besserung unter Umständen erst nach einer längeren Latenzphase (2-4 Wochen) zu beobachten ist, wird Chlorambucil in der frühen Behandlungsphase oft mit systemischen Glucocorticoiden kombiniert 5. Ein Zerteilen von Chlorambucil-Tabletten sollte aufgrund des Expositionsrisikos für Praxismitarbeiter und Patientenbesitzer vermieden werden 1. Neben gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen sollten behandelte Katzen insbesondere auf Symptome einer Knochenmarkssuppression überwacht werden. Ein entsprechendes Monitoring sollte insbesondere in den frühen Phasen der Behandlung in kürzeren Intervallen erfolgen.

Calcineurinhemmer, wie Ciclosporin, binden an intrazelluläre Immunophiline und hemmen dadurch Zytokine, wie Interleukin-2, sowie T-Helferzellen und zytotoxische T-Zellen. Orales Ciclosporin wird in der Regel in einer Dosierung von 7-8 mg/kg alle 24 Stunden verabreicht und initial oft mit oralen Glucocorticoiden kombiniert. In einer retrospektiven Studie wurden 12 Katzen mit PF mit einer Kombination aus Glucocorticoiden und Chlorambucil (n=6) oder Ciclosporin (n=6) behandelt 9. Bei allen sechs Patienten, die für die Erhaltungstherapie Ciclosporin erhielten, wurde die Remission auch nach dem Absetzen der systemischen Glucocorticoide aufrechterhalten, während die Glucocorticoidtherapie in der Chlorambucil-Gruppe nur bei einer von sechs Katzen abgesetzt werden konnte. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen sind GI-Symptome. Bei frei laufenden Katzen oder Tieren, die rohes Fleisch aufnehmen, sollte vor der Einleitung einer systemischen Ciclosporin-Therapie zunächst der Serumantikörpertiter gegen Toxoplasmen bestimmt werden, da bei frisch infizierten Katzen unter Ciclosporin-Behandlung tödliche Verläufe beschrieben werden 25. Ein positiver Toxoplasmose-Titer vor Beginn der Ciclosporin-Therapie gilt gegenwärtig als protektiv gegen solche fatalen Ereignisse.

Azathioprin, ein häufig bei Hunden mit PF empfohlenes Immunsuppressivum, führt bei Katzen selbst in niedrigen Dosierungen nicht selten zu Todesfällen, und sollte daher zur Behandlung des felinen PF nicht eingesetzt werden.

Vitamin E in einer Dosierung von 250 mg alle 24 Stunden oder eine Supplementierung essenzieller Fettsäuren werden auf Basis anekdotischer Evidenzen häufig als adjunktive Therapie empfohlen. Entsprechende Studien, die eine solche Anwendung stützen, liegen allerdings nicht vor.

Rezidivierende oder therapieresistente Fälle

Die meisten betroffenen Katzen sprechen auf mindestens eine der oben genannten therapeutischen Optionen an, bei einigen Patienten bleibt die konventionelle Behandlung jedoch ohne Erfolg. Ein Wechsel des Glucocorticoid-Typs oder eine aggressive (dreitägige) intravenöse Pulstherapie können hier von Vorteil sein 1. Alternativ kann eine Kombination verschiedener immunsuppressiver Arzneimittel in niedrigeren Dosen versucht werden 1.

Die Chrysotherapie (Applikation von Goldsalzen wie Aurothioglucose) wird unter anderem bei Hunden und Katzen mit PF eingesetzt. Es wird empfohlen, zunächst eine kleinere Testdosis (1 mg IM) der gewählten Substanz zu verabreichen, bevor man mit wöchentlichen Injektionen von 1 mg/kg bis zum Erreichen der Remission fortfährt. Anschließend wird diese Dosis alle 4-6 Wochen als Erhaltungstherapie appliziert. Beschrieben wird ein erfolgreiches Ansprechen auf Aurothioglucose in vier von zehn Fällen eines felinen PF [die anderen sechs Katzen sprachen gut auf Prednisolon an 4]. Hauteruptionen, Erythema multiforme und Proteinurie sind die Hauptnebenwirkungen der Goldtherapie. Zu empfehlen ist ein regelmäßiges Monitoring behandelter Tiere einschließlich Harnanalyse. 

Eine topische Behandlung mit Tacrolimus-Salbe (0,1 %) führt sowohl bei Hunden als auch bei Katzen zu einer Besserung fokaler PF-Effloreszenzen. Lokale Erythema und ein lokales Brennen werden als mögliche Nebenwirkungen topischer Calcineurininhibitoren beschrieben, insbesondere bei Applikation auf ulzerösen Hautarealen.

Mycophenolatmofetil blockt die de-novo-Synthese von Purinen (insbesondere Guanin) und hemmt auf diesem Weg selektiv die Proliferation Guanin-abhängiger B- und T-Lymphozyten und somit nachfolgend auch die Bildung von Antikörpern, und dies bei vergleichsweise geringen Nebenwirkungen. Studien zur Anwendung von Mycophenolatmofetil bei Menschen und Tieren mit Autoimmunerkrankungen zeigen vielversprechende Ergebnisse. Für Katzen wird gegenwärtig eine Dosierung von 10 mg/kg alle 12 Stunden empfohlen. Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen sind GI-Symptome, es treten aber auch seltene Fälle einer Knochenmarkssuppression mit begleitend erhöhtem Infektionsrisiko auf. Das Potenzial für eine Nieren- oder Lebertoxizität scheint dagegen relativ gering zu sein.

Bei einigen Patienten muss aufgrund eines unzureichenden Ansprechens auf die Behandlung, wegen erheblichen Nebenwirkungen oder aufgrund finanzieller oder psychologischer Limits auf Seiten des Patientenbesitzers unter Umständen eine Euthanasie in Betracht gezogen werden. In einer Studie wurden vier von 30 Katzen (13 %) aufgrund der Hochgradigkeit der Erkrankung, infolge eines Therapieversagens oder wegen Nebenwirkungen euthanasiert 5. Eine frühzeitige Überweisung an einen Veterinärdermatologen nach einem ersten Therapieversagen kann zu einem verbesserten Outcome beitragen.

Pemphigus foliaceus ist eine seltene, blasenbildende Hauterkrankung, die bei zahlreichen Spezies auftreten kann. Das klinische Erscheinungsbild und die zugrundeliegende Ätiologie können zwar variieren, bei den meisten felinen Patienten sind die typischen Effloreszenzen jedoch Pusteln und Krusten im Gesicht, an den Innenflächen der Ohrmuscheln und an den Pfotenballen sowie eine Paronychie. Die Diagnose basiert auf dem Vorbericht, dem klinischen Erscheinungsbild und den histopathologischen Befunden. In den meisten Fällen ist eine immunsuppressive Therapie erforderlich, die sich aufgrund von Rezidiven, Nebenwirkungen, einer langen Behandlungsdauer und hoher Kosten als sehr frustrierend erweisen kann.