Quadros clínicos dermatológicos na leishmaniose canina

Introdução

A leishmaniose é uma doença infecciosa frequente e importante em cães que vivem em ou se originam de regiões endêmicas. O agente causal é um parasita unicelular do gênero Leishmania (L. infantum), transmitido por insetos flebótomos (também conhecidos como flebotomíneos) do Mediterrâneo, embora as transmissões verticais do parasita de fêmeas gestantes à sua ninhada e as transmissões diretas por meio de transfusões sanguíneas já tenham sido registradas 1 3. Nas áreas endêmicas, a transmissão da Leishmania é focal e, por esse motivo, em zonas contíguas; no entanto, pode-se observar uma grande variabilidade na prevalência da infecção, dependendo principalmente da densidade relativa do vetor 1 2 3. O presente artigo fornece informações gerais básicas e úteis sobre a abordagem clínica diante de um caso de leishmaniose canina, prestando uma especial atenção ao manejo das diferentes manifestações dermatológicas observadas na doença.

Infecção e doença

A leishmaniose canina é um exemplo clássico de infecção em que os sinais clínicos podem variar amplamente, desde portador assintomático até doença clínica grave. Essa variação está intrinsecamente relacionada com a interação entre o parasita, o artrópode vetor e o sistema imunológico do cão 1 3.

Na leishmaniose canina, a resposta imune dos linfócitos T-helper (Th) CD4+ desempenha um papel decisivo no equilíbrio entre a infecção e a doença. Se houver o predomínio de uma reação humoral exagerada (Th2), juntamente com uma resposta imune celular (Th1) mínima ou nula, os cães costumam desenvolver uma enfermidade progressiva e crônica, de tal forma que os sinais não são geralmente evidenciados até várias semanas ou meses após a infecção inicial. Se, por outro lado, a resposta imune se caracteriza por uma reação Th2 mínima ou nula e uma resposta Th1-específica potente contra a Leishmania, os cães acometidos geralmente se encontram saudáveis do ponto de vista clínico ou apresentam uma forma leve e autolimitante da doença.

A apresentação clínica pode variar amplamente, desde infecção sem achados clínicos óbvios, mas com alterações laboratoriais detectáveis, até infecção evidente caracterizada por sinais clínicos moderados ou graves (e anormalidades laboratoriais) que podem exigir a hospitalização do cão. Além disso, tanto os achados clínicos como os laboratoriais podem ser idênticos aos de muitas outras doenças infecciosas, imunomediadas, endócrinas ou tumorais. Os sinais clínicos mais frequentes da leishmaniose canina são linfadenomegalia (i. e., aumento dos linfonodos) e lesões cutâneas. Contudo, pode-se observar uma ampla variedade de sinais clínicos heterogêneos ao exame físico, incluindo mucosas pálidas, perda de peso ou caquexia, poliúria/polidipsia, epistaxe, onicogrifose, lesões oculares, claudicação, letargia e febre. Os achados laboratoriais significativos podem incluir trombocitopenia, anemia arregenerativa de leve a moderada, hiperproteinemia com hiperglobulinemia, hipoalbuminemia e proteinúria.

Também são descritas formas atípicas da doença, com sinais gastrointestinais, neurológicos, musculoesqueléticos, cardiorrespiratórios, urinários (trato urinário inferior) ou genitais 1 3.

Apresentação dermatológica

Os sinais dermatológicos constituem a apresentação clínica mais comum da leishmaniose canina; em torno de 81-89% dos cães acometidos apresentarão lesões cutâneas 4. Em alguns casos, esses sinais são a única manifestação clínica da doença. Tais lesões podem ser classificadas em típicas (frequentes e/ou características da enfermidade) ou atípicas (menos frequentes e/ou mais semelhantes às lesões causadas por outras doenças) 5.

Lesões típicas

A dermatite esfoliativa é considerada a apresentação dermatológica mais frequente. As lesões típicas caracterizam-se pela presença de descamação branca aderida à superfície cutânea, localizada inicialmente na face e nos pavilhões auriculares. As escamas faciais geralmente têm distribuição simétrica ao redor dos olhos (“sinal de borboleta”) e na região dorsal do nariz. Conforme a doença avança, as lesões afetam o tronco e as extremidades. A dermatite esfoliativa não costuma ser pruriginosa, e a pele pode se encontrar parcialmente ulcerada sob as escamas (Figura 1) 5 6.

A dermatite ulcerativa em proeminências ósseas é a segunda apresentação dermatológica mais comum, afetando com maior frequência as regiões do carpo e do tarso. As lesões típicas consistem em úlceras indolentes e persistentes, geralmente com bordas elevadas (Figura 2). Há hipóteses de que a pressão contínua nos pontos de apoio provoca uma inflamação secundária, levando à formação de úlcera no cão infectado 5.

A onicogrifose é classicamente caracterizada por crescimento excessivo e curvatura anormal das unhas (Figura 3) 7. A prevalência desse sinal é muito variável (24-90% dos casos) e raramente constitui o único sinal clínico, uma vez que a maioria dos cães com leishmaniose também apresenta outras lesões dermatológicas.

A dermatite papular persistente pode ser um achado muito comum em regiões endêmicas, mas não se conhece a prevalência exata dessa apresentação dermatológica 5. Sugere-se que essa apresentação seja indicativa de uma resposta imune protetora 8 9. A princípio, as lesões aparecem como pápulas elevadas, provavelmente no local de inoculação do parasita, em uma área com menos pelos, como aspecto interno do pavilhão auricular, pálpebras, dorso do nariz, lábios e abdômen caudal. As pápulas aumentam de tamanho e podem coalescer até formar pequenas placas. No centro, ocorre a formação de uma crosta, de tal modo que a úlcera com bordas elevadas fique recoberta pela crosta e pelo tecido mais ou menos endurecido que a circunda (Figura 4).

Lesões atípicas

A dermatite ulcerativa pode ter diversas apresentações. Uma delas é a ulceração do plano nasal (Figura 5) − que, quando difusa ou localizada no dorso do nariz, pode ser indistinguível de lúpus eritematoso discoide (o principal diagnóstico diferencial, tanto do ponto de vista clínico como em termos histológicos 10). Além disso, podem ser observadas lesões erosivas e ulcerativas nas junções mucocutâneas; todas as junções podem ser acometidas. Também foi descrita a presença de úlceras em áreas previamente lesionadas mediante traumatismos autoinduzidos ou iatrogênicos 11 12. Por fim, a dermatite ulcerativa pode ser secundária a uma vasculite cutânea como consequência do depósito de imunocomplexos; nesse caso, as úlceras se localizam nas extremidades distais do corpo, como pontas dos pavilhões auriculares, cauda, dedos e coxins palmoplantares 5.

A dermatite nodular mucocutânea é uma apresentação clínica relativamente incomum (2-17% dos casos), descrita com maior frequência em cães da raça Boxer. Ao exame clínico, trata-se de nódulos únicos ou múltiplos de tamanho variável (1-10 cm), geralmente localizados na cabeça, no tórax e nas extremidades. Esses nódulos são cobertos por pelos e, às vezes, ulceram. Foram descritas lesões nas junções mucocutâneas e mucosas, como a boca e a genitália (Figura 6) 5.

A dermatite pustular é uma apresentação clínica rara em cães acometidos, mas costuma ser generalizada, se presente. As pústulas estão associadas à presença de pápulas eritematosas e colaretes epidérmicos, além de ter uma distribuição simétrica por toda a superfície do corpo. Apesar de variável, o prurido costuma estar presente e ser intenso 5. Foi sugerido que a leishmaniose canina seja um fator de risco para o desenvolvimento de uma dermatite pustular neutrofílica imunomediada irresponsiva a antibióticos (13, 13 14.

A alopecia multifocal raramente é observada na leishmaniose canina e se deve a uma dermatopatia isquêmica. Tal como a dermatite ulcerativa por vasculite, foi sugerido que o dano vascular cutâneo seja atribuído ao depósito secundário de imunocomplexos 5.

A hiperqueratose nasodigital é uma apresentação atípica e frequentemente associada a outras manifestações clínicas, tanto típicas como atípicas, da leishmaniose. As lesões caracterizam-se pela presença de escamas acinzentadas, espessas e secas bem aderidas à pele subjacente e, às vezes, são acompanhadas de fissuras profundas que podem ser dolorosas, especialmente nos coxins palmoplantares 5.

Diagnóstico e estadiamento

Dada a complexidade do diagnóstico da leishmaniose canina, é necessário seguir uma abordagem combinada que leve em conta a identificação do animal, o histórico, os achados clínicos e os testes laboratoriais para detectar o parasita (citologia, histopatologia ou PCR) ou para avaliar a resposta imune do cão (sorologia qualitativa ou quantitativa) 15 16.

Na maioria dos casos e, sobretudo, com lesões típicas, a identificação dos parasitas intralesionais pode ser suficiente para confirmar o papel causal da Leishmania. Os métodos mais práticos para identificar o parasita são a citologia da pele (Figura 7) ou a detecção do DNA parasitário através da prova do PCR 5 17. Contudo, especialmente em regiões endêmicas, a identificação do parasita em lesões atípicas pode não ser suficiente para confirmar a leishmaniose, uma vez que os cães infectados podem sofrer de outra doença concomitante 18. Portanto, para confirmar que o parasita é responsável pelos sinais clínicos, talvez haja a necessidade de constatar uma resposta favorável ao tratamento contra leishmaniose.

É essencial diferenciar se os sinais clínicos se devem à infecção por Leishmania ou a outra enfermidade. No primeiro caso, é necessário um tratamento específico contra leishmaniose, independentemente da gravidade da doença 1 15, além de fazer o seu estadiamento, pois a duração do tratamento, a necessidade de terapias auxiliares e o prognóstico dependem disso 1 3 15 16. Para realizar essa diferenciação, pode ser útil a classificação clínica desenvolvida pelo Canine Leishmaniasis Working Group (CLWG, Grupo de Estudos sobre Leishmaniose Canina) ou pelo grupo Leishvet*. No segundo caso, os sinais clínicos se devem a outra enfermidade e, assim, não há necessidade de tratamento específico contra leishmaniose.

* www.gruppoleishmania.org e www.leishvet.org.

Tratamento

Embora todos os fármacos conhecidos contra Leishmania para cães possam levar à remissão temporária ou permanente dos sinais clínicos, a eliminação completa do parasita é rara. Por isso, os objetivos do tratamento consistem em induzir uma redução geral da carga parasitária, tratar as lesões a órgãos causadas pelo parasita, restabelecer uma resposta imune eficiente, manter a melhora clínica uma vez alcançada e tratar qualquer recidiva 19 20.

As opções de tratamento e a escolha dos regimes terapêuticos para cães enfermos devem ser consideradas em função das diferentes apresentações clínicas e dos estágios da doença, conforme exemplificado pelos estudos de casos apresentados neste artigo. O protocolo mais amplamente utilizado e mais aceito é a combinação de antimoniato de meglumina (50 mg/kg SC a cada 12 horas ou 100 mg/kg a cada 24 horas por, no mínimo, 4 semanas) e alopurinol (10 mg/kg VO a cada 12-24 horas por, no mínimo, 12 meses). Essa combinação pode ser utilizada em todos os cães com sinais clínicos evidentes de leishmaniose. Outra opção é a miltefosina (2 mg/kg VO a cada 24 horas durante 28 dias) administrada em combinação com o alopurinol (na dose mencionada anteriormente) 19

Se o tratamento com o antimoniato de meglumina ou a miltefosina não for possível, pode-se administrar o alopurinol isoladamente na dose já descrita por, no mínimo, 12 meses 19

Prognóstico

Na maioria dos cães com as formas leves ou moderadas da doença, a aplicação correta de um protocolo terapêutico adequado deve culminar na resolução clínica. Além disso, com o tratamento, deve-se diminuir consideravelmente a carga parasitária por um longo período de tempo, o que permite reduzir a transmissão da Leishmania aos flebotomíneos. Nos cães com a forma grave da doença, os protocolos descritos anteriormente oferecem uma boa chance de melhora, mas talvez não resultem em uma resolução clínica completa. Nessa circunstância e, particularmente na presença de doença renal crônica grave, o tratamento de suporte e o prognóstico dependerão dos sinais clínicos 3

Prevenção

Medidas preventivas contra a infecção por Leishmania são essenciais em todos os cães que vivem em ou visitam áreas onde o parasita é endêmico. Até o momento, duas estratégias têm se mostrado eficazes e estão se tornando cada vez mais aceitas 20

1. Prevenção da infecção, evitando-se as picadas dos insetos flebótomos mediante o uso tópico regular de um inseticida piretroide com efeito repelente; acredita-se que este seja um método eficaz para proteger os cães, além de reduzir o risco de infecção em seres humanos.

2. Prevenção do desenvolvimento da doença após a infecção por meio de vacinação e/ou tratamento oral com domperidona; esta parece ser uma boa opção para proteger os cães expostos à Leishmania.

Contudo, não há garantia de que a doença possa ser totalmente evitada. A eficácia preventiva dos piretroides é de 84-98% nos cães considerados como indivíduos e cerca de 100% na população canina como um todo, enquanto a eficácia preventiva da vacina gira em torno de 70% dos cães individualmente e 80% com a domperidona. Embora as estratégias preventivas possam ser combinadas, ainda não se sabe se essa abordagem oferece um maior nível de proteção quando comparada ao uso de uma única estratégia 20

Três casos clínicos ilustrando os aspectos dermatológicos frequentes da leishmaniose

Os principais objetivos do tratamento de cães com leishmaniose são reduzir a carga parasitária, tratar os órgãos lesionados pelo parasita e restabelecer uma resposta imune eficaz. Uma vez estabilizado, é importante manter o cão saudável e tratar qualquer recidiva clínica. As opções terapêuticas devem ser consideradas com base na apresentação das diferentes formas clínicas e nos estágios da doença. Nos estudos de casos a seguir, estão descritos os protocolos terapêuticos mais usados para as principais apresentações dermatológicas observadas na leishmaniose canina.

Caso 1

Identificação

Boxer, fêmea castrada, 1 ano e meio

Sinais clínicos

Exame físico geral: perda de peso com linfadenomegalia moderada, mas generalizada. As lesões cutâneas incluem dermatite esfoliativa com ulceração subjacente na face e nas extremidades (Figura 1); dermatite papular no aspecto interno do pavilhão auricular e nos lábios (Figura 2); dermatite nodular no tronco (Figura 3) e dermatite ulcerativa nas margens auriculares (Figura 4).

Diagnóstico

A citologia de pápulas, nódulos e úlceras era positiva quanto à presença de amastigotas. Anemia arregenerativa moderada, hipoalbuminemia, hipergamaglobulinemia. Relação de proteína:creatinina urinária = 0,51. Positivo alto no teste ELISA.

Tratamento

Antimoniato de meglumina por 4 semanas e alopurinol por 1 ano (na dose recomendada), com acompanhamento em 30, 180 e 365 dias após o diagnóstico. No dia 30, as lesões estavam em remissão parcial (Figuras 5 e 6); além disso, nenhum novo sinal foi observado e a sorologia era positiva média. Em um ano de acompanhamento, o cão estava clinicamente saudável e a sorologia ainda era positiva média.

Caso 2

Identificação

Cão mestiço, macho, 5 meses de vida

Sinais clínicos

Dermatite papular (lesões de < 1 cm com uma úlcera/crosta central) no aspecto interno do pavilhão auricular, nas pálpebras, na ponte nasal e nos lábios (Figuras 14-16).

Diagnóstico

Na citologia, observaram-se macrófagos, alguns neutrófilos e cocos extracelulares. Nas biopsias cutâneas, identificou-se uma inflamação piogranulomatosa, de nodular a difusa. A imuno-histoquímica específica para Leishmania foi positiva (Figuras 17a e b). Leve hipergamaglobulinemia; relação de proteína:creatinina urinária = 0,2. Positivo baixo no teste ELISA.

Tratamento

O prognóstico para esse quadro clínico é bom, embora o protocolo terapêutico ideal seja discutível, pois alguns casos se recuperam sem nenhum tratamento. Neste caso, optou-se pela monoterapia com antimoniato de meglumina por 4 semanas, com um plano de acompanhamento semelhante ao do caso 1. É importante enfatizar que, se a resposta à terapia não for satisfatória, o cão deverá retornar ao tratamento específico contra leishmaniose. No dia 30, as lesões estavam em remissão (Figuras 18-20); além disso, nenhum novo sinal foi observado e a sorologia foi negativa. Os achados foram os mesmos em 1 ano de acompanhamento.

Caso 3

Identificação

Boxer, macho castrado, 4 anos de idade

Sinais clínicos

Dermatite papulopustular generalizada no aspecto interno do pavilhão auricular, na cabeça, no tronco e nas extremidades (Figuras 21-4), bem como hiperqueratose nasodigital (Figura 25). Prurido intenso e generalizado.

Diagnóstico

Na citologia, observaram-se neutrófilos com alguns cocos extracelulares e células acantolíticas. Na cultura bacteriana e nos testes de sensibilidade (i. e., antibiograma), identificaram-se estafilococos coagulase-negativos sensíveis a vários antibióticos. Foi constatada a presença de anemia arregenerativa moderada, juntamente com leucocitose neutrofílica, hipoalbuminemia, hipergamaglobulinemia acentuada. Relação de proteína:creatinina urinária = 1,3. Positivo alto no teste ELISA.

Tratamento

Foi recomendado o mesmo tratamento que no caso 1, em combinação com doxiciclina (10 mg/kg VO a cada 24 horas), com base nos resultados do antibiograma. Uma semana depois, o cão apresentou apatia, anorexia, artralgia (i. e., dores articulares), febre, relutância à deambulação e, apesar do tratamento, não se observou nenhuma melhora nas lesões cutâneas nem no prurido. Os exames de sangue e urina foram repetidos, mas permaneceram inalterados. As biopsias cutâneas revelaram uma dermatite neutrofílica subcorneal com acantólise. A imuno-histoquímica específica foi positiva para Leishmania nas células dérmicas. O diagnóstico foi de uma dermatite pustular generalizada e pruriginosa, irresponsiva a antibióticos, além da leishmaniose. Foi indicada a administração de prednisona (1 mg/kg VO a cada 12 horas) para o tratamento das supostas doenças imunomediadas concomitantes (dermatite, glomerulonefrite e poliartrite). O cão demonstrou uma melhora clínica ao término de uma semana e, embora as pústulas intactas ainda estivessem visíveis, o prurido havia diminuído. No dia 30, as lesões dermatológicas haviam sofrido remissão parcial e o prurido havia desaparecido. Na relação de proteína:creatinina urinária, houve um declínio para 0,9, com uma leve hipergamaglobulinemia. Nesse momento, a antibioticoterapia foi suspensa, mantendo-se o antimoniato de meglumina, o alopurinol e a prednisona. No dia 60, a dermatite papulopustular havia melhorado 80% e não havia prurido. O antimoniato de meglumina foi retirado, mantendo-se o alopurinol. A dose da prednisona foi gradativamente reduzida (redução de 25% a cada 21 dias). No dia 90, havia apenas uma leve dermatite pustular com colaretes epidérmicos na porção ventral do abdômen (provavelmente secundários a uma piodermite secundária, com base nos achados da citologia) (Figuras 26 e 27). Não se observaram alterações clinicopatológicas e a relação de proteína:creatinina urinária era de 0,4. Aos 180 dias do diagnóstico inicial, observou-se uma resolução total dos sinais clínicos.

A leishmaniose pode causar uma ampla variedade de sinais clínicos em cães, e a infecção ativa pode ser debilitante em muitos pacientes. Como a identificação da doença pode ser complexa, o clínico deve adotar uma abordagem estruturada para os casos em potencial, a fim de garantir o diagnóstico preciso (exato) e o estadiamento correto da doença. O tratamento costuma ser prolongado e requer acompanhamentos frequentes; não é rara a recidiva dos sinais clínicos, já que pouquíssimas vezes se consegue eliminar o parasita por completo. Como os sinais dermatológicos podem ser amplamente variáveis, a leishmaniose deve ser considerada pelo médico-veterinário como uma possibilidade na lista de diagnósticos diferenciais em cães de áreas endêmicas, com lesões cutâneas.