Caratteristiche dermatologiche della leishmaniosi canina

Introduzione

La leishmaniosi è una malattia infettiva frequente e importante dei cani che vivono nelle aree endemiche o provengono da queste. L‘agente causale è un parassita monocellulare del genere Leishmania, L. infantum, che viene trasmesso da flebotomi nell‘area mediterranea, sebbene siano state documentate anche trasmissioni verticali del parassita dalle cagne gravide alla prole e, direttamente, attraverso trasfusioni di sangue 1 3. Nelle aree endemiche, la trasmissione di Leishmania avviene in maniera focale, pertanto si possono osservare ampie variazioni nella prevalenza dell‘infezione nei territori contigui, soprattutto in base alle densità relative del vettore 1 2 3. Questo documento fornisce le informazioni generali essenziali per il veterinario che deve affrontare un caso di leishmaniosi canina, con particolare attenzione alla gestione dei vari quadri dermatologici osservati con la malattia.

Infezione e malattia

La leishmaniosi canina è un classico esempio di malattia dove i segni clinici possono variare ampiamente: dalla malattia clinica asintomatica a forme gravi; questa variazione è intrinsecamente correlata all‘interazione tra il parassita, l‘artropode vettore e il sistema immunitario canino 1 3.

Nella leishmaniosi canina, la risposta immunitaria dei linfociti T helper CD4+ gioca un ruolo fondamentale nel ribaltare l‘equilibrio dall‘infezione alla malattia. Se la risposta è dominata da una reazione umorale (Th2) esagerata, unitamente a una risposta cellulomediata (Th1) minima o nulla, i cani sviluppano generalmente una malattia progressiva cronica, anche se di solito servono settimane o mesi prima che appaiano i segni dopo l‘infezione. Al contrario, se la risposta immunitaria è caratterizzata da una reazione Th2 minima o nulla e una robusta risposta Th1-specifica contro Leishmania, i cani affetti sono di solito clinicamente sani o hanno una forma lieve e autolimitante della malattia.

Lo spettro della presentazione clinica può variare ampiamente, dall‘infezione senza riscontri clinici evidenti, ma con anomalie di laboratorio rilevabili, fino all‘infezione conclamata caratterizzata da segni clinici moderati o gravi (e anomalie di laboratorio di pari livello) che possono richiedere il ricovero. Inoltre, sia i riscontri clinici sia quelli di laboratorio possono essere identici a molte altre malattie infettive, immunomediate, endocrine o neoplastiche.

I segni clinici più comuni della leishmaniosi canina sono rappresentati da ipertrofia linfonodale e lesioni cutanee. Tuttavia, l‘esame obiettivo rivela generalmente uno spettro ampio ed eterogeneo di segni, tra cui pallore delle mucose, perdita di peso o cachessia, poliuria/polidipsia, epistassi, onicogrifosi, lesioni oculari, zoppia, letargia e febbre. I riscontri di laboratorio significativi possono includere trombocitopenia, anemia non rigenerativa da lieve a moderata, iperproteinemia con iperglobulinemia e ipoalbuminemia, e proteinuria.

Sono state inoltre descritte forme atipiche della malattia, con segni gastrointestinali, neurologici, muscoloscheletrici, cardiopolmonari, delle vie urinarie inferiori o del tratto genitale 1 3.

Malattia dermatologica

I segni dermatologici sono la presentazione clinica più comune della leishmaniosi canina; circa l‘81-89% dei cani affetti presenta lesioni cutanee 4 e in alcuni casi queste sono l‘unica manifestazione clinica della malattia. Tali lesioni possono essere suddivise in tipiche (comuni e/o caratteristiche della malattia) o atipiche (meno comuni e/o più simili alle lesioni causate da altre malattie) 5.

Lesioni tipiche

La dermatite esfoliativa è considerata la presentazione dermatologica più comune. Le lesioni tipiche sono squame biancastre, piuttosto appiccicose, inizialmente localizzate sul muso e sulle orecchie. Le squame facciali sono spesso distribuite simmetricamente attorno agli occhi (“segno della farfalla”) e sul dorso del naso. Con il progredire della malattia, le lesioni colpiscono il tronco e le estremità. La dermatite esfoliativa è solitamente non pruriginosa e la cute sottostante le squame può essere parzialmente ulcerata (Figura 1) 5 6.

La dermatite ulcerativa sulle prominenze ossee è la seconda presentazione dermatologica più comune, con le regioni carpali e tarsali più spesso colpite. In genere, le lesioni sono ulcere indolenti e persistenti, solitamente con bordi rilevati (Figura 2). Si ritiene che nel cane infetto la pressione persistente causi un‘infiammazione secondaria con conseguente formazione di un‘ulcera 5.

L‘onicogrifosi è classicamente caratterizzata da una crescita eccessiva e dalla curvatura anomala delle unghie (Figura 3) 7. La prevalenza di questo segno varia ampiamente (24-90% dei casi) e raramente può essere l‘unico segno clinico; tuttavia, la maggior parte dei cani con leishmaniosi ha anche altre lesioni cutanee.

La dermatite papulare persistente potrebbe essere un riscontro molto comune nelle regioni endemiche, ma la prevalenza esatta è sconosciuta 5. È stato suggerito che sia indicativa di una risposta immunitaria protettiva 8 9. Le lesioni iniziano in forma di papula rilevata, probabilmente nel punto di inoculo in un‘area meno coperta di peli, come la parte interna delle pinne auricolari, le palpebre, il dorso del naso, le labbra e l‘addome caudale. Le papule si allargano e possono confluire a formare piccole placche. Centralmente si sviluppa una crosta che va a coprire un‘ulcera con bordo rilevato; è presente un indurimento circostante variabile (Figura 4).

Lesioni atipiche

La dermatite ulcerativa può avere varie presentazioni. Una possibilità è l‘ulcerazione del piano nasale (Figura 5) che, quando diffusa o localizzata sul dorso del naso, può essere indistinguibile dal lupus eritematoso discoide (che è la principale diagnosi differenziale, sia dal punto di vista clinico che da quello istologico 10. Si possono inoltre osservare lesioni erosive e ulcerative alle giunzioni mucocutanee, con possibile interessamento di tutte le articolazioni. Sono stati inoltre descritti segni nelle sedi di lesioni cutanee pregresse 11 12. Infine, la dermatite ulcerativa può anche essere conseguenza di una vasculite cutanea da deposito di immunocomplessi; in questo caso, le ulcere interessano le estremità distali, come le punte delle pinne auricolari, la coda, le dita e i cuscinetti plantari 5.

La dermatite nodulare mucocutanea è una presentazione clinica relativamente rara (2-17% dei casi) descritta più spesso nel Boxer. Clinicamente, si tratta di noduli singoli o multipli di dimensioni variabili (1-10 cm), solitamente localizzati sulla testa, sul torace e sulle estremità. I noduli sono coperti da peli e talvolta ulcerano. Sono state segnalate lesioni delle giunzioni mucocutanee e delle mucose, come la bocca o i genitali (Figura 6) 5.

La dermatite pustolosa è una forma clinica descritta non comunemente nei cani affetti, ma se presente è spesso generalizzata. Le pustole sono correlate a papule eritematose e collaretti epidermici, e sono distribuite simmetricamente sull‘intera superficie corporea. Il prurito è variabile, ma è spesso presente e intenso 5. È stato suggerito che nei cani che non rispondono agli antibiotici la leishmaniosi sia un fattore di rischio per lo sviluppo di una dermatite pustolosa neutrofila immunomediata non responsiva agli antibiotici 13 14.

Nella leishmaniosi canina si osserva raramente un‘alopecia multifocale, conseguenza della dermatopatia ischemica. Come nel caso della dermatite ulcerativa dovuta alla vasculite, è stato suggerito che il danno vascolare cutaneo sia causato dal deposito secondario di immunocomplessi 5.

L‘ipercheratosi nasodigitale è atipica e spesso associata ad altre manifestazioni cliniche della leishmaniosi, sia tipiche che atipiche. Le lesioni sono caratterizzate da squame grigiastre, spesse e secche. Queste aderiscono fortemente alla cute sottostante e sono talvolta accompagnate da fessure profonde, che possono essere dolorose, specialmente sui cuscinetti plantari 5.

Diagnosi e stadiazione

Dato che la diagnosi di leishmaniosi canina è complessa, è necessario adottare un approccio integrato, valutare il segnalamento, l‘anamnesi, i riscontri clinici, ed effettuare test di laboratorio per rilevare il parassita (citologia, istopatologia o PCR) o per valutare la risposta immunitaria dell‘ospite mediante sierologia quantitativa 15 16.

Nella maggior parte dei casi, e specialmente in presenza di lesioni tipiche, la dimostrazione dei parassiti intralesionali può essere sufficiente per confermare il ruolo causale di Leishmania. La citologia cutanea (Figura 7), o la determinazione del DNA parassitario mediante PCR, sono i modi più pratici per identificare il parassita 5 17. Tuttavia, la dimostrazione di parassiti intralesionali nelle lesioni atipiche potrebbe essere insufficiente a confermare il ruolo causale della Leishmania, specialmente in una regione endemica, poiché i cani infetti potrebbero avere un‘altra malattia concomitante 18; inoltre, per confermare che il parassita è responsabile dei segni clinici potrebbe essere necessario determinare una risposta favorevole al trattamento per la Leishmania.

È dunque essenziale determinare se i segni clinici sono dovuti all‘infezione da Leishmania o a un‘altra malattia. I cani che rientrano nella prima categoria richiedono un trattamento specifico per la leishmaniosi a prescindere dalla gravità della malattia 1 15 e la condizione deve essere stadiata poiché la durata del trattamento, l‘uso di terapie accessorie e la prognosi dipendono dallo stadio 1 3 15 16. La differenziazione può essere semplificata grazie alla classificazione clinica sviluppata dal CLWG (Canine Leishmaniasis Working Group, gruppo di lavoro sulla leishmaniosi canina) o dal gruppo Leishvet*. I cani che rientrano nella seconda categoria non richiedono un trattamento specifico perf la leishmaniosi.

* www.gruppoleishmania.org or www.leishvet.org.

Trattamento

Tutti i farmaci noti contro la Leishmania del cane possono determinare la remissione temporanea o permanente dei segni clinici, ma l‘eradicazione del parassita è rara. Per questo motivo, gli scopi del trattamento sono indurre una riduzione generale del carico parassitario, trattare il danno organico causato dal parassita, ripristinare una risposta immunitaria efficace, mantenere il miglioramento clinico ottenuto e trattare qualsiasi ricaduta 19 20.

Le alternative terapeutiche e la scelta dei regimi farmacologici per i cani malati devono essere valutate alla luce delle diverse forme cliniche e dei differenti stadi della malattia, come indicato nella casistica presente in questo articolo. Il protocollo utilizzato più ampiamente è una combinazione di antimonio di meglumina (50 mg/kg SC ogni 12 ore o 100 mg/kg ogni 24 ore per almeno 4 settimane) e allopurinolo (10 mg/kg PO ogni 12-24 ore per almeno 12 mesi); questo regime è adatto a tutti i cani con leishmaniosi clinica manifesta. Un‘alternativa è la miltefosina (2 mg/kg PO ogni 24 ore per 28 giorni) somministrata in combinazione con allopurinolo (alla dose sopra indicata) 19 20 21.

Se il trattamento con meglumina o miltefosina non è possibile, si può somministrare allopurinolo in monoterapia al dosaggio sopra indicato per almeno 12 mesi 19 20 22. Recenti ricerche si sono concentrate sull‘uso di metodi immunoterapici a fianco del trattamento convenzionale per la leishmaniosi canina, ma sono necessarie ulteriori ricerche 20.

Prognosi

Nella maggior parte dei cani con stadi clinici lievi o moderati, la corretta applicazione di un protocollo terapeutico produce generalmente una cura clinica. Inoltre, il trattamento causa di solito una considerevole diminuzione del carico parassitario per un periodo prolungato di tempo, cosa necessaria per ridurre la trasmissione del parassita ai flebotomi. Per i cani con la forma grave della malattia, i protocolli succitati offrono generalmente buone possibilità di miglioramento, ma non possono determinare una cura clinica. In questa situazione, soprattutto in presenza di nefropatia cronica grave, qualsiasi trattamento ausiliario e la prognosi saranno determinati dai segni clinici 3 23.

Prevenzione

Le misure preventive contro l‘infezione da Leishmania sono essenziali in tutti i cani che vivono nelle aree in cui il parassita è endemico o vi transitano. Ad oggi, due strategie hanno mostrato di essere efficaci e stanno diventando più spesso utilizzate 20 24 25:

1. prevenzione dell‘infezione evitando le punture dei flebotomi grazie all‘uso regolare di un insetticida topico a base di piretroidi con effetto repellente; si ritiene che sia uno strumento efficace per proteggere i cani, oltre a ridurre il rischio di infezione nell‘uomo.

2. prevenzione dello sviluppo della malattia dopo l‘infezione mediante vaccinazione e/o trattamento orale con domperidone; sembra essere una valida alternativa per proteggere i cani quando entrano in contatto con la Leishmania.

Tuttavia non esiste alcuna garanzia che la malattia possa essere totalmente evitata. L‘efficacia preventiva dei piretroidi è dell‘84-98% in singoli cani, e vicina al 100% a livello di popolazione, mentre l‘efficacia preventiva della vaccinazione è circa del 70% in singoli cani, e dell‘80% con il domperidone. Le strategie di prevenzione possono essere combinate, ma non è attualmente certo che questo approccio accresca il livello di protezione rispetto alla singola strategia 20 24 25.

Tre casi clinici illustranti aspetti frequenti della leishmaniosi cutanea

Gli obiettivi principali nel trattamento dei cani con leishmaniosi sono: ridurre il carico parassitario, trattare l’eventuale danno organico e ripristinare una risposta immunitaria efficace. Una volta stabilizzato, è importante mantenere sano il cane e curare qualsiasi ricaduta clinica. Le alternative terapeutiche vanno valutate in base alla varietà di forme e stadi clinici della malattia; la casistica dimostra regimi di trattamento tipici per le principali presentazioni cliniche dermatologiche osservate nella leishmaniosi canina.

Caso 1

Segnalamento

Boxer, femmina sterilizzata, età 1,5 anni

Segni clinici

Esame obiettivo generale: perdita di peso con linfoadenopatia moderata ma generalizzata. Le lesioni cutanee comprendevano: dermatite esfoliativa con ulcerazione sottostante sul muso e sulle estremità (Figura 8); dermatite papulare sulla parte interna delle pinne auricolari e sulle labbra (Figura 9); dermatite nodulare sul tronco (Figura 10) e dermatite ulcerativa sui margini dell‘orecchio (Figura 11).

Diagnosi

La citologia su papule, noduli e ulcere era positiva per gli amastigoti. Anemia non rigenerativa moderata, ipoalbuminemia, ipergammaglobulinemia. Rapporto proteine/creatinina urinario = 0,51; elevata positività al test ELISA.

Trattamento

Antimonio di meglumina per 4 settimane e allopurinolo per un anno (alle dosi sopracitate) con follow-up a 30, 180 e 365 giorni dopo la diagnosi. Al Giorno 30 le lesioni erano in parziale remissione (Figura 12) (Figura 13), non erano stati osservati nuovi segni e la sierologia era mediamente positiva. Dopo un anno di follow-up, il cane era clinicamente sano e la sierologia ancora mediamente positiva.

Caso 2

Segnalamento

Meticcio, maschio, età 5 mesi

Segni clinici

Dermatite papulare (lesioni < 1 cm e con un‘ulcera e/o una crosta centrale) sulla parte interna delle pinne auricolari, sulle palpebre, sul ponte del naso e sulle labbra (Figura 14) (Figura 15) (Figura 16).

Diagnosi

La citologia ha rivelato la presenza di infiammazione macrofagica con alcuni neutrofili e cocchi extracellulari. Infiammazione da nodulare a piogranulomatosa diffusa nelle biopsie cutanee, con immunoistochimica positiva per Leishmania (Figura 17a) (Figura 17b). Lieve ipergammaglobulinemia; Rapporto proteine/creatinina urinario = 0,2; bassa positività al test ELISA.

Trattamento

La prognosi per questo quadro clinico è buona, sebbene il regime di trattamento ottimale sia discutibile; alcuni casi guariscono senza alcun trattamento. È stata scelta la monoterapia con antimonio di meglumina per 4 settimane, con follow-up identico al caso 1. È importante sottolineare che, in caso di scarsa risposta alla terapia, il cane deve tornare per un trattamento specifico contro la Leishmania. Al Giorno 30, le lesioni erano in remissione (Figura 18) (Figura 19) (Figura 20), non erano stati osservati nuovi segni e la sierologia era negativa. I riscontri dopo un anno di follow-up erano identici.

Caso 3

Segnalamento

Boxer, maschio castrato, età 4 anni

Segni clinici

Dermatite papulopustolosa generalizzata sulla parte interna delle pinne auricolari, della testa, del tronco e delle estremità (Figura 21) (Figura 22) (Figura 23) (Figura 24) e ipercheratosi nasodigitale (Figura 25).

Diagnosi

La citologia ha rivelato un‘infiammazione neutrofila con pochi cocchi extracellulari e cellule acantolitiche. Coltura batteriologica e antibiogramma hanno rivelato la presenza di Staphylococcus spp. coagulasi-negativo sensibile a vari antibiotici. Anemia non rigenerativa moderata, leucocitosi neutrofila, ipoalbuminemia, ipergammaglobulinemia marcata. Rapporto proteine/creatinina urinario = 1,3. Elevata positività al test ELISA.

Trattamento

Il trattamento raccomandato è stato quello del caso 1, insieme alla doxiciclina (10 mg/kg ogni 24 ore) in base ai risultati dell‘antibiogramma. Una settimana dopo, il cane presentava apatia, anoressia, dolore articolare, febbre e riluttanza a camminare; inoltre, le lesioni cutanee non erano migliorate nonostante il trattamento. Sono state ripetute analisi del sangue e dell‘urina ma i valori erano invariati. Le biopsie cutanee hanno rivelato una dermatite neutrofila subcorneale con acantolisi; l‘immunoistochimica specifica era positiva per Leishmania. La diagnosi è stata di dermatite pustolosa generalizzata, pruriginosa e non responsiva agli antibiotici. È stato prescritto il prednisone (1 mg/kg PO ogni 12 ore) ipotizzando la presenza di malattie immunomediate concomitanti (cioè, dermatite, glomerulonefrite e poliartrite) e una settimana più tardi è stato osservato un miglioramento clinico; anche se erano ancora visibili pustole intatte, il prurito era migliorato. Al Giorno 30, le lesioni cutanee erano in parziale remissione e il prurito assente; il rapporto proteine/creatinina urinario era sceso a 0,9 con lieve ipergammaglobulinemia. L‘antibiotico è stato quindi interrotto, continuando a somministrare antimonio di meglumina, allopurinolo e prednisone. Al Giorno 60, la dermatite papulopustolosa era migliorata dell‘80% e il prurito era assente. È stata quindi interrotta la meglumina, mantenendo l‘allopurinolo e riducendo progressivamente la dose di prednisone (riduzione del 25% ogni 21 giorni). Al Giorno 90 c‘era una lieve dermatite pustolosa con collaretti epidermici sull‘addome ventrale (attribuibile a una piodermite superficiale secondo la citologia) (Figura 26) (Figura 27). Non c‘erano anomalie clinico-patologiche e il rapporto proteine/creatinina urinario era = 0,4. A 180 giorni dopo la diagnosi c‘era la risoluzione totale dei segni clinici.

La leishmaniosi può causare un’ampia varietà di segni clinici nei cani e l’infezione attiva può essere debilitante in molti pazienti. L’identificazione della malattia può essere problematica e il veterinario deve adottare un approccio strutturato ai casi potenziali per garantire una diagnosi e una stadiazione accurate della malattia. Il trattamento è solitamente a lungo termine e richiede follow-up frequenti; la recidiva dei segni clinici non è rara perché è difficile che il parassita venga eradicato. Dato che i segni dermatologici possono variare ampiamente, il veterinario deve sempre considerare la leishmaniosi come possibile diagnosi se un cane proveniente da un’area endemica ha una lesione cutanea.