Linfoma cutáneo en gatos

Introducción

El linfoma es la neoplasia más diagnosticada en el gato, representando cerca del 50% de todos los tumores observados en esta especie. Dentro de este porcentaje, el linfoma cutáneo representa el 0,2-3,0% de los casos, lo que pone de manifiesto que sea una neoplasia rara y maligna 1. Hasta la fecha solo se han publicado algunos pocos casos de linfoma cutáneo en gatos, mientras que en perros y en personas se considera una patología bien reconocida y documentada 23. 

Según el sistema de clasificación utilizado en medicina humana, el linfoma cutáneo se divide en dos tipos principales: epiteliotropo y no-epiteliotropo. Esta clasificación indica si la infiltración de linfocitos neoplásicos afecta a la epidermis, la dermis y las estructuras anejas (epiteliotropo) o a la dermis y al subcutis (no-epiteliotropo) 4; aunque para ser más exactos, el linfoma epiteliotropo cutáneo felino (CETL) no afecta a las glándulas anejas 2. 

El linfoma epiteliotropo cutáneo es un tipo de linfoma de células T (CTCL) que, a su vez, se subdivide en micosis fungoide, síndrome de Sézary (una variante leucémica) y reticulosis pagetoide 234; esta última presentación todavía no se ha descrito en el gato 2. El linfoma no epiteliotropo cutáneo (CNEL) es el más frecuente en el gato e incluye el linfoma de células T indolente (linfocitosis cutánea), el linfoma de células T difuso, el linfoma de células grandes B rico en células T y el linfoma linfoplasmocitario 1. En estos últimos años se han reconocido varios subgrupos del CNEL: linfoma cutáneo en puntos de inyección, linfoma tarsal y CNEL asociado al lugar de la fractura. Todos ellos carecen de tropismo por el epitelio, de ahí su clasificación como CNEL, pero sus características clínicas y patológicas son muy diferentes entre sí, distinguiéndose como entidades patológicas únicas 156. El CELT es el linfoma más frecuente en las personas y en los perros, lo que ha influido en la investigación realizada en gatos 1. 

Etiología y factores predisponentes

En términos generales, el linfoma cutáneo afecta a gatos de edad avanzada (apareciendo a los 10 años de edad como promedio) y no existe una aparente predisposición racial o por sexo 37. Al ser una enfermedad tan poco frecuente, su etiología todavía no se ha determinado con claridad 37. En otros linfomas más comunes en el gato (p. ej., el mediastínico y el multicéntrico) existe una evidente asociación con virus (p. ej., virus de la leucemia [FeLV] y virus de la inmunodeficiencia [FIV]), pero en el linfoma cutáneo felino no se ha establecido esta relación 12 38.Sin embargo, en un estudio 9 se utilizó la técnica de PCR para evidenciar la presencia de provirus FeLV integrado en el ADN tumoral de un gato con CNEL. Este hallazgo, junto con otras hipótesis sugeridas, no permite excluir de forma concluyente al FeLV y/o a otros virus como posible causa 3 y es posible que se necesiten realizar pruebas avanzadas de diagnóstico molecular para determinar definitivamente si existe cualquier relación 9. 

También se han propuesto otros factores que pueden contribuir al desarrollo de esta enfermedad. Aunque hay muy poca información disponible sobre la mucinosis folicular (enfermedad cutánea extremadamente rara, supuestamente de origen inmunomediado), se han descrito dos casos de gatos con dicha patología que posteriormente desarrollaron un CETL 710. Si bien no se puede confirmar la progresión de la mucinosis folicular a CETL, podría tratarse de un factor predisponente en el gato o de un indicador de mayor gravedad. Además, en las personas y en los perros con CTCL se ha investigado el papel de la dermatitis crónica preexistente como posible factor de predisposición de cáncer de piel, aunque en los perros, las personas y los gatos, no se ha demostrado la conversión de una enfermedad cutánea inflamatoria (p.ej., dermatitis atópica) en una neoplasia cutánea 3. 

En el gato también se han evaluado los factores de predisposición del CNEL: hay un estudio con 17 gatos con CNEL en puntos de inyección que guarda relación con otro caso descrito de un gato con CNEL asociado al lugar de la fractura. El estudio y el caso están relacionados porque ambos autores proponen la inflamación crónica (posterior a la inyección o a la fractura, respectivamente) como posible de causa de la malignificación del proceso 15. En medicina humana, se ha demostrado que la inflamación crónica es un nido potencial para el linfoma de células-B, y otros ejemplos de este tipo de nidos incluyen la cirugía, el traumatismo, los implantes metálicos y las infecciones virales 1. 

Presentación clínica y diagnóstico

Linfoma epiteliotropo cutáneo

La mayoría de los CETL descritos en el gato son del tipo micosis fungoide 3. Una vez que esta neoplasia se desarrolla, su progresión es lenta y no se detectan signos sistémicos significativos y/o alteraciones importantes en la bioquímica y hematología del gato en el momento de presentarse en la consulta 311. Por otra parte, los gatos con síndrome de Sézary generalmente presentan prurito intenso, linfadenomegalia y en la citología se pueden evidenciar linfocitos neoplásicos circulantes (leucemia) 211.

En la exploración dermatológica se pueden observar lesiones localizadas o generalizadas en cualquier parte del cuerpo. Las lesiones cutáneas incluyen eritroderma exfoliativo, parches, placas, erosiones y úlceras (Figura 1) y también pueden observarse lesiones en las uniones mucocutáneas (Figura 2) y en la cavidad oral (Figura 3) 312. Por tanto, las lesiones cutáneas pueden ser similares a las causadas por parásitos (p. ej., Demodex spp.), infecciones (p.ej. dermatofitosis) y enfermedades alérgicas (p. ej., complejo granuloma eosinofílico) 712. No obstante, se ha descrito el caso de un gato con CETL con una presentación clínica notablemente diferente con lesiones nodulares de aparición aguda inicialmente en la cola 13. Esto complica aún más la elaboración de la lista de diagnósticos diferenciales, ya que aparentemente, el CETL puede tener una manifestación clínica impredecible.

El diagnóstico se basa en la histopatología. Para poder emitir un diagnóstico definitivo se deben identificar linfocitos de tamaño pequeño-mediano o mediano-grande con tropismo por la epidermis 12, aunque el anatomopatólogo también puede describir la presencia variable de microabscesos de Pautrier, espongiosis y apoptosis de queratinocitos, reacción inflamatoria mixta, así como ortoqueratosis y paraqueratosis de la epidermis 3. La histopatología por sí sola no revela ningún hallazgo específico que permita diferenciar claramente la micosis fungoide del síndrome de Sézary 711. 

Está ampliamente aceptado que el CETL casi siempre es de células T, pero no se ha investigado mucho más sobre el inmunofenotipo y la inmunopatología del CETL felino. Algunos anatomopatólogos creen que el inmunofenotipo del CETL felino es similar al de la micosis fungoide del ser humano, puesto que se piensa que las células T implicadas son células T-helper (células CD4) 3. Sin embargo, esto se ha puesto en duda, ya que se ha identificado perforina en células T neoplásicas de un gato con CETL. La perforina es una proteína formadora de poros que se almacena en los gránulos citoplasmáticos de células T citotóxicas (células CD8) y que participan en la muerte celular dirigida. Lamentablemente, en este caso no se revisó la expresión CD8, pero por comparación con los resultados de estudios relevantes realizados en personas, se ha sugerido que las células T implicadas probablemente sean células CD8 13. La conclusión es que se necesitan más trabajos de investigación para determinar el inmunofenotipo del CETL felino.

Linfoma cutáneo no epiteliotropo

Clínicamente, el CNEL se caracteriza por la presencia de placas y/o nódulos no pruriginosos, solitarios o multifocales y, a menudo, ulcerados (Figura 4 y 5); algunas veces pueden aparecer lesiones eritematosas, costras y descamación (Figura 6) 214. No se han enumerado las regiones afectadas con mayor frecuencia, pero según la literatura, se ha sugerido que las lesiones pueden aparecer en áreas periféricas, en los puntos habituales de inyección (linfoma cutáneo en puntos de inyección), en el tarso (linfoma cutáneo tarsal) y en donde se haya producido previamente una fractura (CNEL asociado al lugar de fractura) 15614. Estas lesiones pueden consistir en una tumefacción edematosa, un nódulo o una masa subcutánea 156. Los gatos con estas lesiones más atípicas son una muestra de las distintas formas de presentación del linfoma cutáneo, lo que refuerza la importancia de incluir esta patología en el diagnóstico diferencial de cualquier tumefacción, nódulo o masa en la dermis o subcutis, independientemente de su localización. Además, no se sabe con precisión el tiempo que puede transcurrir desde la aparición de las lesiones hasta el momento del diagnóstico; pueden transcurrir de meses a años o las lesiones pueden progresar rápidamente en cuestión de días al producirse una diseminación linfática y sistémica 125614.

El CNEL se define como un linfoma linfocítico difuso poco diferenciado 2, por lo que es difícil distinguirlo de otros tumores cutáneos de células redondas, de trastornos proliferativos histiocíticos y de micosis fungoide avanzada. En los casos recientemente descritos en los que se ha realizado una evaluación histopatológica se describe un crecimiento infiltrativo de células tumorales linfocíticas bien diferenciadas, de tamaño mediano a grande, entre la dermis y el subcutis 514. Además, los hallazgos histopatológicos que comparten los subgrupos del CNEL incluyen la presencia de células neoplásicas dispuestas en láminas, con un elevado índice de mitosis y con áreas de necrosis 156.

El CNEL es una enfermedad con un inmunofenotipo que puede ser tanto de células T como de células B y esto se ha demostrado claramente en dos estudios independientes. En un estudio, se clasificaron más gatos con linfoma de células B que de células T 6, mientras que en el otro estudio ocurrió todo lo contrario 1. La determinación del inmunofenotipo se realizó mediante inmunohistoquímica e identificando específicamente los antígenos de superficie expresados por los linfocitos neoplásicos: CD3 por las células T y CD79 por las células B 16. Sin embargo, el fenotipo predominante del CNEL es el de células T y el diagnóstico de tumor de células B suele considerarse extremadamente raro 167.

Tratamiento del CETL

La información basada en la evidencia científica sobre el tratamiento del CETL en el gato es escasa y, por tanto, se extrapola de los datos obtenidos en personas y perros. El tratamiento de primera línea en personas con lesiones incipientes, localizadas o superficiales está dirigido a la piel, es decir, consiste en terapia tópica, fototerapia, terapia fotodinámica y radioterapia. La quimioterapia sistémica se considera un tratamiento de segunda línea y está reservada para los casos más avanzados y/o como tratamiento paliativo 15. A continuación, se resumen los diferentes tratamientos disponibles o en desarrollo para las personas y los perros. En teoría, podrían utilizarse en los gatos, teniendo en cuenta que la mayoría de los fármacos no están autorizados para esta especie. 

Tratamiento tópico 

Los corticoesteroides tópicos se utilizan inicialmente en personas con CTCL y actúan inhibiendo la unión endotelial de los linfocitos e induciendo la apoptosis; el porcentaje de respuesta es excelente (del 82 al 94%) 15. Los gatos con lesiones incipientes podrían tratarse del mismo modo, con el objetivo de lograr la remisión o de proporcionar al menos un alivio sintomático 7. La quimioterapia tópica con mecloretamina también se ha utilizado con éxito en las personas y los perros: en un estudio el 75% de las personas participantes (155 en total) con lesiones en fases iniciales respondieron completamente y se ha descrito una buena respuesta en perros con lesiones en fase de parche o placa 715. La aplicación de tretinoína en gel ha resultado útil en algunos casos anecdóticos de perros con CTCL, basándose en los buenos resultados obtenidos tras el uso de bexaroteno, que es un retinoide sintético utilizado en medicina humana 715. Los retinoides tópicos se unen selectivamente a los receptores RX y los activan, regulando la diferenciación, la proliferación y la apoptosis celular 15. Existe otro posible tratamiento tópico que requiere una mayor investigación, tanto en medicina humana como en veterinaria; se trata del imiquimod, un agente inmunosupresor que ha demostrado tener una actividad antitumoral en el carcinoma de células basales 15. 

Fototerapia, terapia fotodinámica y radioterapia 

En medicina humana se ha investigado más la fototerapia (radiación ultravioleta) que la terapia fotodinámica para el tratamiento del CTCL y varios estudios demuestran su eficacia en las fases iniciales 15. En medicina veterinaria, a pesar de que la terapia fotodinámica es una técnica recientemente aplicada, los resultados son esperanzadores en cuanto a la remisión del carcinoma facial de células escamosas y de pequeños tumores en gatos. Esta técnica consiste en la administración (por vía tópica, oral o intravenosa) de un fotosensibilizador localizador de tumores seguida de la activación por luz, provocando la lesión tisular 16. 

La radioterapia con haz de electrones utiliza electrones de baja energía y es necesario disponer de un equipo de tecnología especializada. En medicina humana, cuando el tratamiento se dirige a toda la superficie de la piel del paciente, la técnica se denomina radioterapia total de la piel con haz de electrones (TSEB) y se utiliza en personas con lesiones superficiales, placas y tumores que no han respondido al tratamiento tópico 15. La respuesta inicial a la TSEB en determinados casos es buena; sin embargo, las recidivas son frecuentes y parece existir una correlación entre la fase del CTCL y la tasa de recidiva: cuanto más avanzado sea el CTCL, mayor es la tasa de recidiva 1517. En veterinaria, la técnica TSEB se ha investigado desde hace varios años y se ha utilizado en pacientes seleccionados; se ha descrito el caso de un perro con CTCL resistente a la quimioterapia, en el que se consiguió la remisión durante 19 meses 18, sin embargo, no hay datos sobre su uso en gatos. 

Quimioterapia y agentes modificadores de la enfermedad 

En el ser humano, a medida que el CTCL progresa, las células T malignas proliferan produciéndose un desequilibrio de citoquinas que los agentes modificadores de la enfermedad tratarán de restablecer. Estos agentes se utilizan como tratamiento de segunda línea cuando el tratamiento dirigido a la piel ha fracasado y/o cuando la enfermedad se encuentra en fases más avanzadas 15. En veterinaria se ha investigado el uso de retinoides sintéticos y han demostrado ser útiles al no existir un solapamiento de toxicidades cuando se combinan con un tratamiento citotóxico tradicional. Los retinoides sistémicos son análogos naturales o sintéticos de la vitamina A con un efecto marcado sobre el crecimiento, la maduración y la diferenciación celular 19. En un estudio en perros con CTCL, tratados con una combinación de retinoides sintéticos (isotretinoína y etretinato) se ha descrito una respuesta del 42% 20. Lamentablemente, no se han realizado muchos estudios debido al desfase que existe entre el inicio del tratamiento y el efecto clínico, además del coste de estos fármacos 20. 

El tratamiento del CETL que se ha investigado más en veterinaria es la quimioterapia sistémica y se han desarrollado protocolos tanto de un único agente como de varios agentes. Esto se debe en parte a que la enfermedad muchas veces ya se encuentra en fases avanzadas en el momento del diagnóstico, siendo necesario adoptar un enfoque más agresivo. Los linfocitos neoplásicos son sensibles a los corticoesteroides orales, los cuales han demostrado tener efectos clínicos y paliativos 219. Lamentablemente, la monoterapia con corticoesteroides pocas veces es eficaz a largo plazo; su eficacia es mayor cuando se utilizan en protocolos de quimioterapia con varios agentes 19. 

Todavía no se ha definido los protocolos de quimioterapia para el CETL felino; en los perros, los protocolos descritos con más frecuencia son los de un único agente quimioterápico. En un estudio piloto inicial se hizo un seguimiento de la respuesta al tratamiento con lomustina en 7 perros, 5 de ellos con linfoma epiteliotropo, y en todos se observó una remisión completa (de 2 meses a más de un año de duración) 21. En dos estudios retrospectivos publicados en el 2006 se evaluó la respuesta de perros con CTCL a la lomustina, y en ambos estudios aproximadamente el 80% tuvo una respuesta positiva cuantificable. Inevitablemente, el elevado porcentaje de respuesta viene acompañado de efectos secundarios (mielosupresión y aumento de las enzimas hepáticas) y, además, algunos de los perros de estos estudios habían recibido previamente un tratamiento con otros agentes quimioterápicos y/o corticosteroides 192223. Por tanto, a pesar de que estos estudios proporcionan cierta seguridad a oncólogos y dermatólogos veterinarios, respecto al uso de lomustina en perros con CTCL, se necesita una mayor investigación para definir protocolos para pacientes resistentes a la quimioterapia frente a pacientes que no se han tratado antes 19. Dada la eficacia de la lomustina en perros, este agente también se ha recomendado en gatos con CETL 3. 

También se ha investigado la quimioterapia de agente único con L-asparaginasa o doxorrubicina, aunque de momento solo en perros. En un estudio se evaluó el tratamiento con L-asparaginasa pegilada (con cápsulas de polietilenglicol) en 7 perros con CTCL, y en todos ellos se observó una mejoría clínica inicial, pero a largo plazo, las respuestas fueron parciales y de corta duración 24. En otro estudio prospectivo se evaluó la toxicosis y la respuesta al tratamiento con doxorrubicina pegilada en perros con diversas neoplasias; nueve perros tenían CTCL y en tres de ellos se obtuvo una remisión completa (de 90 días como promedio). En el estudio se indicó que la doxorrubicina pegilada tenía una cardiotoxicidad y un efecto mielosupresor marcadamente reducidos en comparación con la doxorrubicina libre, pero sigue siendo inasequible debido a su coste 25.

En medicina humana, se han descrito protocolos de quimioterapia con varios agentes para el tratamiento del CTCL, pero no se considera que sean mejores teniendo en cuenta las tasas de supervivencia 15. En perros con CTCL se han realizado ensayos de quimioterapia combinada (con varias permutaciones de prednisolona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina) y se ha observado una respuesta moderada, con tiempos de supervivencia que varían de 2 a 6 meses 719. Los protocolos COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) y CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona) también se han utilizado en algunos perros con CTCL y se ha descrito su uso en un gato con CETL, obteniéndose un éxito moderado 471319.

Otras opciones

Otras opciones de tratamiento para el linfoma cutáneo felino incluyen el lisado de placenta, la escisión quirúrgica de lesiones solitarias y la fibronectina (local e intravenosa) 36. La fibronectina es una glicoproteína con capacidad antineoplásica de opsonizar células diana para que sean destruidas por macrófagos y monocitos 3. A pesar de que se han publicado diferentes tratamientos posibles, con ninguno de ellos se ha obtenido una respuesta o tasa de supervivencia que respalde su uso 6, por lo que se requiere una mayor investigación en este campo. 

Tratamiento multimodal y sintomático

El tratamiento multimodal no parece mejorar la tasa de supervivencia de personas con CTCL, pero sí aumenta el porcentaje de respuesta completa al tratamiento. No obstante, combinar diversas modalidades de tratamiento, siempre que no exista solapamiento de toxicidades (p. ej., la extirpación de una masa con quimioterapia complementaria) es razonable y es un protocolo que se puede seguir en determinados animales. Es importante señalar que el tratamiento sintomático (p. ej., analgesia y antibióticos) se debe instaurar de forma paralela al tratamiento convencional para optimizar la calidad de vida del paciente, especialmente en cuidados paliativos 19.

Tratamiento del CNEL

Como el CNEL es menos frecuente en perros, no se ha investigado lo suficiente como para establecer unas recomendaciones terapéuticas y, por tanto, no existen unas indicaciones estandarizadas que se puedan aplicar al tratamiento del CNEL en el gato. A pesar de ello, se han publicado estudios importantes que contribuyen a la toma de decisiones basada en la evidencia respecto al tratamiento. Se han descrito dos casos clínicos de gatos con CNEL en los que se detalla el enfoque terapéutico elegido y la respuesta al mismo; un gato se trató con lomustina, logrando la remisión completa durante 4 meses y el otro gato recibió el protocolo CHOP, manteniéndose durante un total de 4 semanas 514. 

En un estudio retrospectivo con 23 gatos con CNEL tarsal se demostró que el tratamiento combinado (radiación y quimioterapia) o la cirugía (con o sin quimioterapia) aumentaban significativamente el tiempo medio de supervivencia frente a la monoterapia (corticoesteroides o quimioterapia), alcanzando 316 días frente a 155 días 6. Los gatos tratados de CNEL también deben recibir un tratamiento multimodal y sintomático (tal y como se ha indicado antes) siempre que se considere necesario.

Pronóstico

Dada la poca información disponible sobre el linfoma cutáneo felino, es difícil establecer un pronóstico preciso. La tasa de supervivencia en personas depende del tipo de CTCL; por ejemplo, el pronóstico del síndrome de Sézary es peor que el de la micosis fungoide (con una supervivencia a los 5 años del 33% frente al 89-93%) 3 aunque, en términos generales, se considera que el pronóstico del CTCL es bueno 15. En perros con un CTCL diagnosticado precozmente y con un tratamiento adecuado, la supervivencia puede ser superior a 12 meses, pero si el diagnóstico se realiza en estadios más avanzados la supervivencia solo es de 6 meses, independientemente de la respuesta al tratamiento 19 .En los gatos se ha descrito un tiempo medio de supervivencia del CETL de 10 meses aproximadamente, pero el CNEL tiene peor pronóstico, con un tiempo medio de supervivencia de 4 a 8 meses 37. 

Conclusión

El linfoma cutáneo es una neoplasia rara en gatos y se ha publicado poca información sobre la presentación clínica, el tratamiento y el pronóstico en sus dos formas. Sin embargo, ante la sospecha de linfoma cutáneo, el diagnóstico precoz es la clave para obtener un mejor pronóstico; siempre que sea posible se debe realizar una biopsia cutánea al inicio de la investigación diagnóstica. No se ha establecido un protocolo de tratamiento estándar y, sin duda, es necesario investigar más al respecto, pero según los casos revisados de pacientes felinos, el tratamiento generalmente consiste en quimioterapia sistémica, y siempre que sea adecuado, se debería adoptar un enfoque multimodal para optimizar la respuesta al tratamiento. Además del tratamiento principal, también se debe instaurar un tratamiento sintomático para mejorar la calidad de vida, particularmente en gatos que requieren cuidados paliativos.