Limfomul cutanat felin

Introducere

Limfomul este cel mai diagnosticat neoplasm la pisici, reprezentând aproximativ 50% dintre toate tumorile care se întâlnesc la această specie. Din acest procent general, limfomul cutanat este responsabil de 0,2-0,3% din cazuri, ceea ce evidențiază faptul că este un neoplasm rar, dar malign 1. Până acum au fost publicate doar câteva rapoarte despre cazuri de limfom cutanat, în timp ce la câini și la oameni aceasta este o afecțiune bine cunoscută și documentată 23.

În ceea ce privește sistemul de clasificare folosit în medicina umană, limfomul cutanat este împărțit în două tipuri principale: epiteliotrop și non-epiteliotrop. Clasificarea indică dacă epiderma, derma și anexele au fost infiltrate cu limfocite neoplazice (epiteliotrop), versus doar derma și stratul subcutanat (non- epiteliotrop) 4 – cu toate că, pentru a fi mai exacți, limfomul cutanat epiteliotrop felin (CETL) nu implică glandele anexe 2. 

Limfomul cutanat epiteliotrop este un subset de limfoame cutanate cu celule T (CTCL) și este împărțit mai departe în micoză fungoidă, sindrom Sézary (o variantă leucemică) și reticuloză pagetoidă  234; la pisici, acesta din urmă încă mai trebuie descris 2. Limfomul cutanat non-epiteliotrop (CNEL) este cea mai frecventă afecțiune la pisici și include limfom  nedureros cu celule T (sau limfocitoză cutanată), limfom cu celule T difuz, limfom cu celule B mari, bogat în celule T și limfom limfoplasmocitar 1. În ultimii ani a existat o recunoaștere a subgrupurilor CNEL felin: limfom cutanat la locurile de injecție, limfom tarsal și CNEL asociat cu o fractură. Toate acestea nu prezintă epiteliotropism, de unde și gruparea, însă caracteristicile clinice și patologice le diferențiază ca entități patologice unice 156. La câini și oameni CETL este afecțiunea mai frecventă și a influențat astfel cercetările de la pisici 1.

Etiologie și factori predispozanți

În general, limfomul cutanat afectează pisicile mai vârstnice (cu o vârstă medie la debut de 10 ani) și nu există predispoziții vizibile de rasă sau sex  37. Ca un corolar față de raritatea limfomului cutanat felin, etiologia nu este încă bine înțeleasă 37. Pentru limfoamele feline mai frecvente (de ex., mediastinal și multicentric), există o asociere evidentă între virusuri (de ex., virusul leucemiei feline [FeLV] și virusul imunodeficienței feline [FIV]) și limfom, dar nu a fost stabilită o astfel de legătură pentru limfomul cutanat felin 1238. Cu toate acestea, un studiu 9 a utilizat o tehnică PCR pentru a evidenția provirusul FeLV integrat în ADN-ul tumoral, la o pisică cu CNEL. Acest rezultat, împreună cu alte sugestii din teren, nu exclud în concluzie și/sau alte virusuri feline ca posibile cauze 3, și poate fi nevoie de diagnostic molecular avansat pentru a identifica, cu certitudine, orice legătură 9.

Alți factori care contribuie au fost, de asemenea, propuși. Cu toate că există informații limitate disponibile pentru dermatita mucinozică foliculară extrem de rară (o presupusă boală mediată imun), au fost descrise două pisici cu boala, care au dezvoltat, amândouă, ulterior CETL 710. Cu toate că nu este posibilă confirmarea evoluției mucinozei foliculare către CETL, mucinoza foliculară la pisici poate fi un factor predispozant sau un indicator pentru o afecțiune mai gravă care urmează. Mai mult, dermatita cronică pre-existentă la câinii și la oamenii cu CTCL a fost studiată ca un factor posibil predispozant pentru cancer de piele, cu toate că (la câini, oameni și pisici) transformarea afecțiunii cutanate inflamatorii (de ex., dermatită atopică) către neoplazie a tegumentului nu a fost demonstrată 3.

Au fost evaluați, de asemenea, factorii predispozanți pentru CNEL felin: un studiu cu 17 pisici cu CNEL la locul de injecție a fost corelat cu un studiu de caz al unei pisici cu  fractură asociată cu CNEL. Studiul și raportul de caz au fost corelate întrucât ambii autori au propus inflamația cronică (post injecție și, respectiv post fractură), a fi o cauză posibilă pentru transformarea malignă 15. Inflamația cronică este bine documentată la oameni, ca un posibil focar pentru limfomul cu celule B și alte exemple de focare aplicabile includ intervențiile chirurgicale, traumatismele, implanturile metalice și infecțiile virale 1.

Prezentarea clinică și diagnosticul

Limfomul cutanat epiteliotrop

Majoritatea cazurilor raportate de CETL felin sunt sub forma micozei fungoide 3. Atunci când apare neoplasmul, acesta are o evoluție lentă și, la momentul prezentării, pot să nu existe semne sistemice semnificative și/sau aspecte anormale în hematologia și biochimia de rutină 311. Mai mult, pisicile cu sindrom Sézary se prezintă în mod tipic cu prurit intens și limfadenomegalie și la citologie au limfocite neoplazice circulante (leucemie) 211.

Examinarea dermatologică poate identifica leziuni care pot fi localizate sau generalizate, care apar oriunde pe corp. Leziunile cutanate includ eritrodermia exfoliativă, pete, plăci, eroziuni și ulcere (Figura 1), precum și leziuni la joncțiunile muco-cutanate (Figura 2) și în cavitatea orală (Figura 3) 312. În consecință, leziunile cutanate sunt comparabile în aparență cu cele determinate de paraziți (e.g., Demodex spp.), infecții (de ex., specii de dermatofiți) și boala alergică de piele (de ex., complexul granulomatos eozinofilic) 712. Cu toate acestea, există un caz  raportat - o pisică cu CETL felin, unde rezumatul clinic a fost foarte diferit , cu un debut acut al leziunilor nodulare, începând de la coadă 13. Aceasta complică și mai mult lista diagnosticului diferențial, întrucât CETL pare a avea o manifestare impredictibilă. 

Diagnosticul se bazează pe histopatologie. Pentru un diagnostic definitiv, trebuie identificate limfocite mici, până la medii, sau medii, până la mari, cu tropism epidermic 12, dar patologul poate, de asemenea, descrie în mod variabil microabcesele Pautrier, spongioza și apoptoza cheraticocitelor, o reacție inflamatorie mixtă și ortocheratoza și paracheratoza epidermei 3. Histopatologia de sine stătătoare nu relevă nicio caracteristică specifică ce ar diferenția micoza fungoidă de sindromul Sézary 711.

Este larg acceptat că CETL este aproape întotdeauna cu celule T la origine, dar în afară de aceasta există puține cercetări pentru un imunofenotip mai precis și imunopatologie a CETL felin. Unii patologi consideră că imunofenotipul CETL felin este foarte asemănător cu micoza fungoidă la oameni, întrucât celulele T implicate se consideră a fi celule T helper T (celule CD4) 3. Totuși aceast lucru  a fost pus la îndoială de identificarea perforinei în celulele T de la o pisică cu CETL. Perforina este o proteină care generează pori, depozitată în granulele citoplasmatice ale celulelor T citotoxice (celule CD8) și are un rol în uciderea celulară țintită. Din păcate, în acest caz expresia CD8 nu a fost evaluată, dar, prin comparație cu studiile relevante de la oameni, s-a sugerat că celulele T au fost, cel mai probabil, celule CD8 13. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a elucida imunofenotipul CETL felin.

Limfomul cutanat non-epiteliotrop

Clinic, CNEL se prezintă sub formă de plăci solitare sau multifocale non-pruriginoase și/sau noduli, care sunt deseori ulcerați (Figura 4 și 5); eritemul, crustele și descuamările apar sporadic (Figura 6) 2 14 .Nu există zone menționate cu predilecție, dar literatura de specialitate sugerează că leziunile se pot dezvolta în zone periferice, la locurile uzuale de injecție (limfom cutanat la locul de injecție), pe tars (limfom cutanat al tarsului) și acolo unde există o fractură anterioară (CNEL asociat cu un loc de fractură) 15614. Acestea se pot manifesta ca tumefacție edematoasă, un nodul, sau o masă subcutanată 156. Pisicile cu aceste leziuni mai atipice reprezintă forme distincte de limfom cutanat,  ceea ce susține faptul că ar trebui efectuat întotdeauna un diagnostic diferențial pentru orice tumefacție, nodul, sau masă străină situată în derm sau subcutanată, indiferent de localizarea pe corp. Mai mult, nu este clar cu cât timp înainte de diagnostic sunt vizibile leziunile; aceasta poate varia de la posibil luni, până la ani, comparativ cu evoluția rapidă, unde diseminarea limfatică și sistemică poate apărea într-un interval de zile 125614.

CNEL a fost definit ca un limfom limfocitar difuz, slab diferențiat 2, fiind astfel greu de  diferențiat de alte tumori cutanate cu celule rotunde, tulburări proliferative histiocitare și micoză fungoidă avansată.  Cazuri raportate mai recente care includ histopatologie, descriu o creștere infiltrativă de celule tumorale limfocitare bine diferențiate, cu dimensiuni medii, până la mari, între derm și hipoderm 514. În plus, pentru subgrupurile CNEL, rezultatele histopatologice comune includ celule neoplazice aranjate în straturi, cu indici mitotici ridicați și zone de necroză 156.

CNEL este o afecțiune cu imunofenotip fie de celule T, sau de celule B și acest fapt a fost demonstrat clar de două studii separate. într-un studiu mai multe pisici au fost clasificate ca având limfom cu celule B, decât cu celule T 6, în timp ce în alt raport a apărut contrariul 1. Imunofenotiparea a fost obținută prin imunohistochimie și identificarea specifică a antigenelor de suprafață exprimate de către limfocitele neoplazice: CD3 de către celulele T și CD79 de către celulele B 16. Totuși, CNEL are predominant fenotip cu celule T și diagnosticul unei tumori cu celule B este considerat în general extrem de rar 167.

Tratament – CETL

Medicina bazată pe dovezi în ceea ce privește tratamentul pentru CETL la pisici este săracă și, prin urmare, acesta fost adaptat din medicina câinilor sau a oamenilor. Tratamentul de primă intenție la oamenii cu leziuni superficiale, localizate sau timpurii este orientat spre piele, ceea ce se numește tratament topic, fototerapie și tratament fotodinamic și radioterapie. Chimioterapia sistemică este considerată tratament de linia a doua și este păstrată pentru cazurile avansate și/sau paliativ 15. Cele ce urmează reprezintă o evidențiere a modalităților de tratament actuale și care evoluează, pentru oameni și câini și, cu mențiunea că majoritatea medicamentelor nu sunt aprobate pentru utilizare, acestea  putând fi, doar teoretic, folosite la pisici.

Tratamentele topice

Corticosteroizii topici sunt folosiți inițial la persoanele cu CTCL și acționează prin inhibarea legăturii endoteliale limfocitare și prin inducerea apoptozei; aceștia au o rată de răspuns excelentă (82, până la 94%) 15. Pisicile care se prezintă cu leziuni timpurii ar putea fi tratate în același mod, obiectivul principal fiind obținerea remisiunii sau, cel puțin, oferirea ameliorării simptomelor 7. Chimioterapia topică, în forma mecloretaminei, a fost folosită, de asemenea, cu succes, atât la oameni, cât și la câini: într-un studiu la oameni, 75% dintre participanți (155 în total), cu leziuni timpurii, au răspuns complet și pentru câini cu pete și leziuni în stadiul de placă, a fost descris un răspuns bun 715. Aplicarea gelului cu tretinoin a fost util în practică, la câțiva câini cu CTCL. Acest tratament a fost inspirat de retinoidul sintetic bexaroten care este utilizat la oameni 7 15, întrucât retinoizii topici se leagă selectiv și activează retinoidul X (RX), reglând diferențierea celulară, proliferarea și apoptoza 15. Un alt posibil topic, care necesită cercetări mai multe, atât în medicina umană, cât și în medicina veterinară, este imiquimod, un agent imunomodulator care a arătat activitate antitumorală în carcinomul cu celule bazale 15. 

Fototerapie, terapie fotodinamică și radiație

În medicina umană fototerapia (radiația cu lumină ultraviolet) este o tehnică mai cercetată decât terapia fotodinamică, pentru tratamentul CTCL și mai multe studii îi susțin eficacitatea în cazurile timpurii 15. În medicina veterinară, cu toate că este la început, terapia fotodinamică a produs rezultate incitante pentru remisiunea carcinomului facial cu celule scuamoase și a tumorilor mici la pisici. Tehnica implică administrarea unui fotosensibilizator care se localizează în tumoră (topic, oral sau intravenos), urmată de activarea cu lumină, determinând distrugerea țesutului 16. 

Tratamentul cu radiație cu fascicul de electroni utilizează electroni cu energie scăzută, necesitând tehnologie specializată. În medicina umană, atunci când întreaga suprafață a pielii este tratată, este cunoscută ca radiație totală a pielii cu fascicul electronic (TSEB) și este folosită activ la persoane cu leziuni superficiale, plăci și tumori care nu au răspuns la tratament topic 15. Răspunsul inițial la TSEB în anumite cazuri este bun; cu toate acestea, recidivele sunt comune și se pare că există o corelație între stadiul CTCL și rata de recidivă: cu cât este mai avansat CTCL, cu atât este mai ridicată rata de recidivă 1517. În medicina veterinară, terapia TSEB a fost analizată timp de mai mulți ani și aplicată la pacienți selectați;  un caz menționează utilizarea acesteia la un câine cu CTCL chimiorezistent, la care a indus remisiune pentru 19 luni 18, dar nu există rapoarte privind utilizarea la pisici.

Agenții care modifică boala și chimioterapia sistemică

În CTCL uman, pe măsură ce neoplasmul evoluează, celulele T maligne proliferează și produc un dezechilibru al citokinelor, ce reprezintă ținta agenților care modifică boala. Astfel de agenți sunt folosiți ca tratament de linia a doua, atunci când tratamentul orientat pe piele a eșuat și/sau boala este mai avansată 15. În medicina veterinară utilizarea retinoizilor sintetici a fost explorată și demonstrată că este benefică, ca urmare a descoperirii că toxicitatea nu se cumulează atunci când este combinată cu tratamentul citotoxic standard. Retinoizii sistemici sunt analogi naturali sau sintetici ai vitaminei A, care exercită efecte profunde asupra creșterii celulare, maturării și diferențierii 19. Într-un studiu, câinii cu CTCL au fost tratați cu un amestec de retinoizi sintetici (izotretinoin și etretinat), cu o rată de răspuns de 42% 20. Din păcate, utilizarea acestora nu s-au folosit intens, ca urmare a duratei între momentul începerii tratamentului și efectul clinic și, de asemenea, costul 20.

Cea mai cercetată opțiune de tratament pentru CETL în medicina veterinară este chimioterapia sistemică: și există diverse protocoale cu agent unic, versus protocoale multiagent. Aceasta se întâmplă , în parte pentru că boala este deseori deja într-un stadiu avansat la momentul diagnosticului, necesitând o abordare mai agresivă. Limfocitele neoplazice rămân sensibile la corticosteroizi orali, care sunt raportați a avea efecte clinice și paliative 219. Din păcate, monoterapia cu corticosteroizi arareori oferă tratament eficient pe termen lung; aceștia sunt mai eficienți atunci când sunt încorporați în protocoale chimioterapice multiagent 19.

Nu s-au stabilit încă protocoale chimioterapice pentru CETL felin; la câini, sunt cel mai frecvent folosite protocoalele chimioterapice cu agent unic. Un studiu inițial, pilot, care a monitorizat răspunsul a 7 câini, inclusiv 5 câini cu limfom epiteliotrop, la lomustin, a relevat că toți câinii au avut remisiune completă (2 luni, până la peste 1 an) 21. Două studii restrospective publicate în 2006 au evaluat răspunsul câinilor cu CTCL la lomustin și în ambele 80% dintre câini au obținut un răspuns măsurabil. Inevitabil, ratele ridicate de răspuns au fost însoțite de reacții secundare (mielosupresie și enzimele hepatice crescute) și, în plus, unii dintre câinii din aceste studii primiseră anterior agenți chimioterapici și/sau erau tratați cu corticosteroizi 192223. Prin urmare, cu toate că aceste studii le oferă oncologilor veterinari încrederea să folosească lomustin pentru CTCL canin, este necesară mai multă cercetare, pentru a stabili protocoale pentru pacienții care prezintă chimiorezistență, comparativ cu cei care nu au primit chimioterapie 19. Ca urmare a eficacității sale la câini, lomustin a fost recomandat pentru utilizare la pisicile cu CETL 3.

S-a studiat și Chimioterapia cu agent unic cu L-asparaginază sau doxorubicină, dar până în acest moment doar la câini. Un studiu care a observat L-asparaginaza  PEGilată (capsulă polietilenglicol) a inclus șapte câini cu CTCL și toți au părut inițial că  se ameliorează, dar răspunsurile pe termen lung au fost parțiale și de durată scurtă 24. Un alt studiu prospectiv a evaluat toxicoza și răspunsul câinilor cu diverse neoplasme la doxorubicină  PEGilat; nouă dintre cazuri au avut CTCL, iar trei dintre ele au intrat în remisiune completă (cu o mediană de 90 zile). Raportul a menționat că doxorubicina  PEGilată a redus considerabil efectul cardiotoxic și mielosupresiv, comparativ cu doxorubicina liberă, dar rămâne nepractică, din cauza costului 25.

În medicina umană au fost descrise protocoale chimioterapice multiagent pentru CTCL, dar nu sunt considerate superioare, pe baza ratelor de supraviețuire 15. S-a încercat Chimioterapia combinată  la câinii cu CTCL (cu diverse permutații de prednisolon, vincristină, ciclofosfamidă și doxorubicină) și  s-a observat un răspuns moderat, cu timpi de supraviețuire care au variat de la 2, la 6 luni 719. Protocoalele COP (ciclofosfamida, vincristina și prednisolonul) și CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina și prednisolonul) au fost utilizate, de asemenea, în serii mici de cazuri de CTCL canin și un raport de caz de CETL felin, cu succes moderat 471319.

Alte opțiuni

Alte opțiuni terapeutice pentru limfomul cutanat felin includ lizatul placentar, excizia chirurgicală a leziunilor solitare și fibronectina (local și intravenos)  36. Fibronectina este o glicoproteină cu capacitate antineoplazică de a opsoniza celulele țintă pentru distrugerea de către macrofage și monocite 3. Cu toate că au fost publicate diferite modalități de tratament, niciuna nu a fost susținută de o serie de cazuri adecvate, cu răspuns sigur la tratament și rate de supraviețuire 6, și toate necesită cercetări mai multe în teren.

Tratamentul multimodal și simptomatic

O abordare multimodală de tratament nu pare să îmbunătățească șansele de supraviețuire la persoanele cu CTCL, dar crește cu succes ratele de răspuns complete. Totuși, combinarea modalităților de tratament cu toxicități care nu se suprapun (de ex., excizia unei mase cu chimioterapie adjuvantă) este un protocol rațional și ar trebui adoptat pentru pacienții veterinari aleși. Important, tratamentul simptomatic (de ex, analgezie și antibiotice), ar trebui inițiat în paralel cu planul de tratament convențional, pentru a optimiza calitatea vieții, mai ales în cazurile paliative 19.

Tratament – CNEL

Întrucât CNEL este mai puțin comun decât la câine, au fost efectuate cercetări insuficiente pentru a crea o bază pentru recomandările de tratament și, prin urmare, nu există standard de îngrijire pentru tratamentul CNEL felin. Cu toate acestea, există publicații relevante care ajută la decizia bazată pe dovezi, în ceea ce privește opțiunile terapeutice. Două rapoarte de caz  la pisici cu CNEL detaliază abordarea terapeutică aleasă și răspunsul înregistrat: o pisică tratată cu lomustin a intrat în remisiune completă pentru aproximativ 4 luni și cealaltă a primit un protocol CHOP modificat, obținând menținere pentru un total de 4 săptămâni 514. 

Un studiu retrospectiv a 23 pisici cu CNEL tarsal a raportat că tratarea cazurilor   cu un tratament combinat (radiație și chimioterapie), sau chirurgie (cu, sau fără chimioterapie), a condus la un timp mediu de supraviețuire semnificativ mai lung, comparativ cu abordarea cu monoterapie (corticosteroizi sau chimioterapie), la 316 zile, comparativ cu 155 zile 6. Pisicile care sunt tratate pentru CNEL ar trebui să primească, de asemenea, tratamentul multimodal și simptomatic (precum mai sus), atunci când este cazul.

Prognostic

Având în vedere puținele informații disponibile pentru limfomul cutanat felin, este dificil de comentat asupra prognosticului. La oameni, ratele de supraviețuire sunt determinate de tipul de CTCL diagnosticat; de exemplu, sindromul Sézary are un prognostic mai defavorabil decât micoza fungoidă (33%, comparativ cu 89-93% rată de supraviețuire pe 5 ani) 3 cu toate că în general prognosticul CTCL la oameni este considerat bun 15. Câinii diagnosticați cu CTCL timpuriu și tratați corespunzător pot supraviețui mai mult de 12 luni, în timp ce câinii diagnosticați cu o formă avansată pot trăi doar încă 6 luni, indiferent de răspunsul la tratament 19. La pisici, timpul mediu de supraviețuire raportat pentru CETL este de aproximativ 10 luni, dar pentru CNEL prognosticul este mai slab, cu un timp mediu de supraviețuire de 4, până la 8 luni 37. 

Concluzie

Limfomul cutanat este un neoplasm rar la pisici și există puține publicații legate de manifestarea, tratamentul și prognosticul celor două forme. Cu toate acestea, atunci când se gestionează un caz de suspiciune de limfom cutanat felin, diagnosticul timpuriu reprezintă cheia pentru un prognostic îmbunătățit; biopsia cutanată ar trebui efectuată ori de câte ori este posibil,  la începutul investigațiilor pentru diagnostic. Pentru tratament, nu a fost definit un standard de îngrijire clar și, fără îndoială, este nevoie de cercetări mai multe, dar ca rezumat, pisicile au fost tratate, în general, cu chimioterapie sistemică și, atunci când este potrivit, o abordare multimodală ar trebui adoptată, pentru a optimiza răspunsul la tratament. În plus, alături de tratamentul principal, ar trebui început tratamentul simptomatic, pentru a spori calitatea vieții, mai ales în cazul pisicilor care sunt tratate paliativ.