Como abordar ... O gato com colangite

Introdução – uma perspectiva histórica

Já em 1996, a médica-veterinária Dra. Sharon Center resumiu habilmente as peculiaridades do sistema hepatobiliar felino e destacou as diferenças de doenças entre cães e gatos, afirmando que “a colangite e a colangio-hepatite são mais comuns na espécie felina que na canina. A diferença na anatomia do ducto biliar/ducto pancreático é considerada há muito tempo um fator predisponente importante nessa distinção entre as espécies” 1. A Dra. Center coletou, analisou e citou estudos em gatos que remontam à década de 1980, descrevendo os quadros de colangite supurativa e colangite linfocítica crônica 2 3 Também se aprofundou o bastante para descobrir a descrição de 47 gatos ictéricos a partir de 1977 4. Na verdade, ela previu a tríade felina, salientando que “embora a avaliação de enteropatia inflamatória e pancreatite não tenha sido exaustiva (i. e., completa e abrangente) em todos os gatos relatados até o momento, elas parecem estar comumente associadas a condições [com colangite]”.

1996 também foi o ano em que foi publicado o primeiro estudo quantificando a associação em gatos entre hepatopatia inflamatória, enteropatia inflamatória, pancreatite e nefrite (a condição que saiu da equação para deixar o nome “tríade”)5. Isso marcou o início de um esforço sério e frutífero para compreender melhor a doença hepática em gatos ou (como então era referido) o complexo colangio-hepatite felina ou colangite/colangio-hepatite felina 6. As pesquisas clínicas tentaram caracterizar a hepatopatia inflamatória linfocítica felina por meio dos exames de ultrassonografia e imuno-histoquímica, bem como através da apresentação clínica 7 8 9. Foram descritas possíveis etiologias infecciosas, como Bartonella, Enterococcus e Helicobacter, e o primeiro relato de um microrganismo infeccioso que ascendeu a partir do trato gastrointestinal para causar colangite em um filhote felino apareceu na literatura especializada 10 11 12 13.

Uma década depois, o Grupo de Padronização do Fígado da WSAVA tentou categorizar as características de definição da doença biliar felina e organizar o vocabulário para a profissão veterinária14, e o restante desta discussão se concentrará no que aprendemos desde então. No entanto, é importante ter consciência de que, embora a compreensão dessa condição tenha sido auxiliada por novas tecnologias e métodos diagnósticos, a base foi lançada e o caminho aberto por aqueles apresentados no capítulo citado 1, incluindo a própria Dra. Center.

A abordagem

Começamos com um gato doente. Os gatos enfermos são levados às clínicas veterinárias por queixas diversas como vômitos, diarreia ou diminuição (ou, talvez, ausência) do apetite, perda de peso, aproximação ou afastamento do pet em relação aos tutores (i. e, um gato “pegajoso” ou com hábito de se esconder), menor nível de atividade, vocalização e aparente dor, salivação excessiva ou apenas más condições corporais. As razões para a profundidade e variedade das apresentações clínicas compatíveis com a colangite felina são: i) trata-se de um gato e ii) os gatos frequentemente trazem mais de um problema ao médico-veterinário. Embora a tríade felina seja um exemplo de nome para esse fenômeno, há uma dezena de condições que podem ser facilmente associadas à colangite. Tais condições abrangem enteropatia inflamatória, pancreatite, infecção(ões) bacteriana(s) crônica(s), incluindo pielonefrite, infestação por trematódeos, toxoplasmose, septicemia, colelitíase, obstrução biliar extra-hepática e neoplasia 1. Apesar de haver um longo caminho a percorrer antes do estabelecimento do diagnóstico, as informações potencialmente úteis que podem ser obtidas a princípio, com o histórico e o exame físico, compreendem:

• Sexo e idade
• O gato vive na América do Norte, Europa ou em outra parte do mundo?
• O gato mora em uma área endêmica para trematódeos hepáticos? (uma causa de colangite felina não abordada aqui)
• Há quanto tempo o gato está doente (alguns dias, algumas semanas)?
• O gato perdeu peso?
• O gato está com vômitos, diarreia, náusea, letargia ou anorexia?
• Os sinais clínicos são compatíveis, persistentes, progressivos ou intermitentes?
• O gato está febril ou desidratado?
• A palpação abdominal revela a presença de desconforto (se sim, onde?), organomegalia (se sim, qual?) ou líquido livre?
  
  

Algumas precauções

1. Se, ao observar os olhos (ou mais especificamente, a esclera) do gato na mesa de exame, o clínico notar que o paciente está amarelado (ictérico), ele não deve pular de alegria presumindo que chegou a um diagnóstico simplesmente ao entrar na sala de exames e olhar para o paciente em questão, porque não se deve tirar conclusões precipitadas de que esse gato sofre de doença no fígado. Se o gato estiver com icterícia, é provável que a bilirrubina total esteja ≥ 2,5-3,0 mg/dL e, se o clínico tivesse que fazer uma aposta, ele de fato apostaria na hepatopatia primária. Contudo, seria muito mais prudente descartar em primeiro lugar as causas de hemólise pré-hepática (Tabela 1).
2. Se, ao observar os olhos do gato na mesa de exame, o clínico notar que o paciente não está amarelado (ictérico), ele não deve anunciar ao tutor que a bilirrubina total de seu gato estará normal e a doença no fígado está “fora de cogitação”, porque os gatos podem ter uma bilirrubina total acima do normal sem estar alta o suficiente para deixá-los ictéricos. Os gatos com bilirrubina total ≤ 2,5-3,0 mg/dL, mas acima da faixa de referência normal, são hiperbilirrubinêmicos. Se o clínico tivesse que fazer uma aposta, ele na verdade apostaria em algo diferente de hemólise pré-hepática ou hepatopatia primária (p. ex., doença hepática reativa), mas novamente seria muito mais prudente trabalhar com os diagnósticos diferenciais para outras doenças que possam afetar o fígado como danos colaterais, o que inclui quase tudo.
3. Embora as causas pós-hepáticas de hiperbilirrubinemia (obstrução biliar extra-hepática) sejam raras em gatos, elas ocorrem e precisam ser levadas em consideração (Tabela 2).

O fígado como o culpado no gato

Tendo considerado e descartado da devida forma as causas pré e pós-hepáticas de hiperbilirrubinemia no gato ictérico ou tendo estabelecido o fígado como a etiologia mais provável para o gato doente, passamos a concentrar nossos esforços diagnósticos nesse órgão.

A terminologia

Embora a lipidose hepática seja uma das condições mais prevalentes diagnosticadas em gatos ictéricos (Figura 1), isso foge do escopo deste artigo, assim como as hepatopatias reativas, as doenças neoplásicas e os distúrbios vasculares. A colangite crônica associada a trematódeos hepáticos ( Platynosomum concinnum, também conhecido como P. fastosum ) 15 é uma doença hepática inflamatória que também não será abordada. O presente artigo se concentrará nas duas hepatopatias inflamatórias mais comuns, segundo a classificação da WSAVA 16, a saber: colangite neutrofílica (aguda ou crônica) e colangite linfocítica, utilizando relatos de casos para identificar as principais características dessas condições e enfatizar a necessidade de uma abordagem metódica para o diagnóstico.

Apresentação de caso número 1

O paciente é um gato macho castrado da raça Bosques da Noruega de 11 anos de idade, com histórico de 3 meses de vômitos e diarreia progressivos. O gato apresenta uma leve redução do apetite e perdeu um pouco de peso. O tutor nota uma coloração amarelada no pavilhão auricular do gato (Figura 2), mas, fora isso, o animal parece esperto e interativo. O exame físico confirma a presença de icterícia e hepatomegalia, mas de resto não há mais nada digno de nota.

Principais características

Em primeiro lugar, o paciente é um gato ictérico da raça Bosques da Noruega, atendido em uma clínica na Europa; isso já deve ser uma pista! Uma pesquisa recente constatou que as doenças hepáticas mais frequentes em gatos do Reino Unido, com base no exame histopatológico, incluíam colangite neutrofílica (20,5% dos casos) e colangite linfocítica (6,8%) 17. Em outro estudo recente da Holanda, 2 de 14 casos de colangite linfocítica utilizados para investigar marcadores imuno-histoquímicos eram de gatos da raça Bosques da Noruega 18, e a maioria dos estudos clínicos sobre a colangite linfocítica vem da Europa 8 19.Dito isso, identificou-se que 3 de 44 gatos submetidos à necropsia no Hospital Veterinário da Universidade da Pensilvânia tinham colangite linfocítica 20.

Este paciente em particular é um gato mais idoso e, embora haja generalizações sobre a idade de apresentação, está claro que todas as formas de hepatopatia inflamatória felina podem afetar uma ampla gama de faixas etárias. Vale ressaltar que se trata de um caso crônico e progressivo, embora o gato ainda não esteja letárgico, anoréxico ou febril. Tal apresentação deve aumentar o índice de suspeita de colangite linfocítica. A cronicidade e a evolução da doença certamente não são patognomônicas, e os gatos com colangite linfocítica podem se apresentar muito doentes, com ascite e em más condições corporais; no entanto, seria incomum para um gato com colangite neutrofílica aguda lidar com tal doença tão bem quanto este gato está na apresentação.

Diagnóstico

Ao dar prosseguimento à avaliação diagnóstica, é improvável que o hemograma completo esteja acentuadamente anormal, embora alguns gatos apresentem linfocitose significativa e anemia branda (leve) em casos de doença crônica. A elevação das enzimas hepáticas e da bilirrubina total será de leve a moderada. Assim que a bilirrubina estiver alta o suficiente para deixar o gato ictérico, o teste de ácidos biliares será redundante, ou seja, estará anormal. Os resultados dos testes para detecção de FeLV/FIV serão negativos, enquanto os tempos de coagulação podem estar um pouco prolongados; entretanto, a alteração bioquímica mais notável provavelmente será uma hiperglobulinemia (com as gamaglobulinas como o pico predominante caso se realize a eletroforese de proteínas). Se presente, o líquido abdominal livre teria um alto conteúdo proteico (novamente, níveis elevados de globulina), além de conter uma variedade de células inflamatórias.

Neste caso, a ultrassonografia abdominal seria uma recomendação diagnóstica razoável, não necessariamente pelo que ela irá revelar (alterações hepáticas inespecíficas e linfadenopatia), mas pelo que não irá mostrar. O mais provável é que a vesícula biliar e a árvore biliar desse gato apareçam normais.

Conforme discutiremos no próximo caso, embora o aspirado do fígado por agulha fina seja um procedimento de baixo risco, os tutores devem ser advertidos de que também se trata de um método diagnóstico de baixo rendimento que frequentemente produz resultados frustrantes e não frutíferos. Se o conteúdo da vesícula biliar e, particularmente, a parede dessa vesícula estiverem normais, os estudos sugerem que a aspiração do conteúdo da vesícula também seria de baixo rendimento (ver o próximo caso).

O argumento mais convincente para a aquisição de uma biopsia do fígado é, obviamente, o fato de que esse procedimento corresponde à melhor forma de obter o diagnóstico definitivo. Nesse caso, a exclusão que aparece em primeiro lugar na lista de diagnósticos diferenciais seria o linfoma, mas a peritonite infecciosa felina (PIF) talvez entre em discussão em gato de idade compatível (ascite com alto conteúdo proteico e hiperglobulinemia). Em qualquer um dos casos, o exame histopatológico do fígado diferenciaria entre essas possibilidades. O outro argumento convincente para a coleta de biopsia hepática seria a possibilidade de obter amostras do pâncreas e do trato intestinal também. A identificação e o tratamento de doenças concomitantes são absolutamente cruciais para o sucesso terapêutico de um gato com qualquer forma de colangite.

Tratamento

Tendo chegado a um diagnóstico definitivo (exame histopatológico [Figura 3]) ou presuntivo (apresentação do caso) de colangite linfocítica, os objetivos do tratamento incluem o suporte inespecífico e a etiologia imunomediada. A terapia inespecífica envolverá a administração não só de vitamina K1 (5 mg/gato SC a cada 24 horas) em várias doses para dar suporte às vias de coagulação do gato antes da realização do aspirado do fígado por agulha fina ou da colocação de tubo (sonda) de alimentação esofágico, mas também do ácido ursodesoxicólico (10-15 mg/kg VO a cada 24 horas por 2-3 meses). Tradicionalmente, esse fármaco é utilizado para ajudar a promover a circulação da bile pelo sistema biliar e pode ter uma série de propriedades benéficas adicionais para o fígado que dela necessita 21.

Os antibióticos não devem ser necessários se a doença consistir em um infiltrado de linfócitos induzido pelo sistema imunológico. Ainda que a causa inicial desencadeante tenha sido uma infecção bacteriana, a infecção era um evento do histórico no momento da apresentação desse caso. Apesar disso, alguns clínicos recomendam um curso de antibióticos de 2-4 semanas que cubra as bactérias entéricas e/ou anaeróbias no início do tratamento (ver Caso 2 ); além disso, as bactérias podem estar presentes, não como causa, mas como consequência da doença imunomediada19.

A colocação de tubo de alimentação esofágico é recomendada como uma intervenção precoce e eficaz em qualquer gato que tenha deixado de comer ( Figura 4 ). Também representa uma excelente forma de ajudar o tutor a medicar e cuidar de seu gato no conforto de seu próprio lar. Na CSU, utilizamos o tubo de esofagostomia e trocater de 14 French da MILA International, Inc.¹

¹ www.milainternational.com; www.youtube.com/watch?v=qF14Jfajkhw&t=89s

O tratamento específico de colangite linfocítica envolve o uso de glicocorticoides, sendo a prednisolona o fármaco de escolha. Alguns clínicos começam a terapia com uma dose de até 4 mg/kg/dia e muitos iniciam com uma dose próxima a 2 mg/kg/dia, mas todos reduzirão a dosagem de maneira gradativa ao longo de um período de 3 meses.

Os sinais clínicos e a cor das mucosas, bem como as alterações nas enzimas hepáticas e na bilirrubina total, são, sem exceção, marcadores razoáveis a serem acompanhados para documentar a resposta à terapia.

Apresentação de caso número 2

Esse paciente é um gato macho castrado Doméstico de pelo longo de 6 anos de idade, atendido nos Estados Unidos. O gato apresenta um histórico de vômitos, anorexia e letargia há 4 dias. O exame físico revela um gato ictérico, febril e desidratado ( Figura 5 ) que demonstra desconforto à palpação abdominal e pode estar com náuseas e salivação. O perfil bioquímico exibe hiperbilirrubinemia, hiperglobulinemia, aumento moderado a significativo na atividade da ALT com elevação variável da fosfatase alcalina, além de alterações inespecíficas associadas à desidratação (azotemia), ao estresse ou à pancreatite aguda (hiperglicemia) e distúrbios eletrolíticos. Além de uma anemia branda (leve), o hemograma completo também mostra algumas alterações significativas não encontradas no Caso 1, a saber: linfopenia, leucocitose e neutrofilia com desvio à esquerda.

Principais características

Ao contrário do caso anterior em um gato da raça Bosques da Noruega, não temos raças exóticas geograficamente específicas nos Estados Unidos e, quanto à idade, esse paciente simplesmente é um gato adulto, embora mais jovem que o gato do Caso 1 (fora dos Estados Unidos, podemos apresentar raças como Burmês, Persa, Siamês ou Britânico de pelo curto). Os sinais clínicos são muito semelhantes aos do Caso 1, mas as maiores diferenças estão na apresentação breve e relativamente mais grave deste paciente. A diferença em termos de gravidade é evidenciada pela presença de febre e leucograma inflamatório, além de maior número de alterações no perfil bioquímico. Tal apresentação deve aumentar o índice de suspeita de colangite neutrofílica. O desconforto à palpação abdominal pode ser o resultado de um fígado agudamente inflamado, infeccionado e aumentado de volume ou atribuído à presença de pancreatite – novamente, é preciso destacar a semelhança e a importância de condições concomitantes (incluindo pancreatite, enteropatia inflamatória, obstrução biliar extra-hepática, colecistite ou colelitíase, etc.). É provável que esse gato tenha algum grau de coagulopatia que exija a administração de vitamina K₁, e, mais uma vez, no momento em que a hiperbilirrubinemia estiver deixando o gato ictérico, o teste de ácidos biliares estará anormal e será redundante. É sensato avaliar uma amostra de soro em jejum quanto aos níveis de imunorreatividade da lipase pancreática felina e da cobalamina.

Diagnóstico

A ultrassonografia abdominal agora será crítica para o que detectamos e o que coletamos (Figura 6). A obtenção de imagens da espessura/arquitetura do pâncreas e da parede intestinal ajudará na busca da tríade felina; as alterações no parênquima hepático ainda serão inespecíficas, mas a vesícula biliar provavelmente servirá como o local e a origem do diagnóstico. É possível que um gato com colangite neutrofílica apresente uma imagem normal do sistema biliar, mas em muitos casos a parede da vesícula biliar estará espessa e irregular, até mesmo em paliçada (Figura 7) 22. Lodo (Figura 8) ou colélitos podem estar presentes; por isso, é importante acompanhar o trajeto do trato biliar até o duodeno para descartar obstrução biliar extra-hepática. O ducto biliar comum está obstruído em muitos desses gatos. Também pode haver a presença de ascite e, nesse caso, é justificável a aspiração com análise do líquido.

A aspiração da vesícula biliar (colecistocentese percutânea guiada por ultrassom) para os exames de citologia e cultura constitui o método que mais provavelmente permitirá a obtenção do diagnóstico, direcionando o tratamento (Figura 9) 23. É mais provável que esse procedimento gere resultados anormais na citologia e resultados positivos na cultura bacteriana se a vesícula biliar estiver com uma aparência anormal nas técnicas de diagnóstico por imagem, p. ex., se a espessura da parede for > 1 mm, se houver uma espessura irregular ou em paliçada dessa parede ou se existir um conteúdo hiperecoico significativo (“lodo”) (Figura 10) 22 24.Vale ressaltar que a ruptura da parede da vesícula biliar e/ou o extravasamento do conteúdo com consequente peritonite biliar é um risco em potencial com a aspiração; no entanto, há pouquíssimas complicações quando essa técnica é realizada por um ultrassonografista experiente em um paciente que está sedado e/ou que colabora com o exame. Contudo, se a parede da vesícula biliar aparecer enfisematosa, os riscos serão substanciais; nesse caso, deve-se considerar a remoção cirúrgica da vesícula ou a instituição de ensaio terapêutico.

A bile aspirada pode aparecer normal ao exame macroscópico ou na forma de exsudato purulento. Na citologia, é provável um predomínio de neutrófilos em vários estados (i. e., normais a degenerados), com ou sem evidências de bactérias intracelulares 25. Não é de se surpreender que o microrganismo recuperado com maior frequência na cultura seja a E. coli, seguida por uma lista extensa de microrganismos entéricos e anaeróbios, como espécies de Enterococcus, Streptococcus, Klebsiella, Actinomyces, Clostridium, Bacteroides, Pseudomonas, Staphylococcus e Pasteurella, além de Salmonella enterica sorotipo Typhimurium.

Mais uma vez, o aspirado do fígado por agulha fina é uma técnica minimamente invasiva, mas muitas vezes de baixo rendimento nesses pacientes. Na CSU, é raro solicitarmos uma amostra de biopsia para exame histopatológico do fígado, mas em muitos desses gatos realizamos uma laparoscopia abdominal, coletamos amostras de biopsia do fígado e pâncreas e ainda aspiramos a vesícula biliar com visualização direta durante esse procedimento. Embora a histopatologia ajude a obter o diagnóstico definitivo e a identificar as doenças concomitantes, é mais provável que a colecistocentese seja produtiva em termos diagnósticos e relevante em termos terapêuticos.

Tratamento

Esses gatos muitas vezes estão doentes o bastante para se beneficiar da internação, dos cuidados de suporte (fluidos, controle da dor, nutrição, etc.) e de medicamentos IV (antibióticos, antieméticos, etc.).

O ideal é que os resultados da cultura bacteriana e do antibiograma (também conhecido como teste de sensibilidade) obtidos a partir da colecistocentese orientem a escolha do antibiótico, mas a seleção inicial pode ser auxiliada através da citologia pela coloração de Gram enquanto se aguardam os resultados da cultura. Se a seleção tiver de ser feita sem o benefício de qualquer um desses métodos diagnósticos, a escolha do(s) antibiótico(s) deverá ser direcionada à E. coli com um espectro amplo o suficiente para cobrir os microrganismos entéricos comuns, incluindo anaeróbios (p. ex., amoxicilina/ácido clavulânico [Clavimox®], metronidazol, pradofloxacino, etc.). As recomendações quanto à duração do tratamento variam de 4-6 semanas a 3-6 meses, acompanhando os sinais clínicos e as elevações das enzimas hepáticas para obter informações sobre a eficácia.

Além da colangite neutrofílica crônica, uma das possíveis consequências da colangite neutrofílica aguda pode muito bem ser a colangite linfocítica, com uma infecção que atua não só como a etiologia inicial, mas também como um estímulo incitante para uma resposta imunomediada persistente. Portanto, esses casos podem exigir tratamento com prednisolona em algum momento após o curso de antibióticos.

A administração de vitamina K₁ e ácido ursodesoxicólico, conforme descrita no Caso 1, o uso de protetores hepáticos (como a S-adenosilmetionina) e a suplementação de cobalamina também devem ser considerados. Tal como no Caso 1, é fundamental reconhecer a potencial importância de doenças concomitantes nesses gatos.

A colangite neutrofílica (formas aguda e crônica) parece ser a hepatopatia inflamatória felina mais comum tanto nos Estados Unidos como no resto do mundo, enquanto a colangite linfocítica parece mostrar uma preferência pelos gatos fora do continente norte-americano, como nas raças Bosques da Noruega e Persa. Em ambos os casos, parece que as doenças concomitantes são comuns e, normalmente, constituem a causa de óbito do gato. Mais uma vez, os gatos chamam a nossa atenção para o fato de que, independentemente de terem cetoacidose diabética, lipidose hepática ou colangite, eles podem ignorar a “Lei da Parcimônia da Navalha de Occam” (i. e., a ideia de que, se um paciente tem vários sinais clínicos, deve-se buscar um único diagnóstico que explique todas as características clínicas, em vez de atribuir um diagnóstico diferente a cada um) e, no lugar disso, eles assinarão embaixo do ditado de Hickam, o qual afirma que “os pacientes podem ter tantas doenças quanto quiserem”.