Quale approccio… il gatto con colangite

Introduzione: una prospettiva storica

Nel 1996, la Dr.ssa Sharon Center sintetizzava abilmente le peculiarità del sistema epatobiliare felino ed evidenziava le distinte differenze patologiche tra cani e gatti, affermando che "la colangite e la colangioepatite sono più comuni nel gatto che nel cane. La differenza anatomica a livello di dotto biliare/dotto pancreatico è stata considerata a lungo un fattore predisponente importante in questa differenza di specie." 1. La Dr.ssa Center ha raccolto, analizzato e citato studi sui gatti risalenti agli anni '80 che descrivevano la colangite suppurativa e la colangite linfocitica cronica 2 3, e ha scavato abbastanza in profondità da trovare la descrizione di 47 gatti itterici riportata nel 1977 4. È stata in grado di mettere le basi per la triadite felina, osservando che "sebbene la valutazione della malattia intestinale infiammatoria e della pancreatite non sia stata accurata in tutti i gatti finora segnalati, sembrano essere condizioni spesso associate [con la colangite]."

Il 1996 è stato anche l'anno in cui venne pubblicato il primo studio che quantificava l'associazione tra epatopatia infiammatoria, malattia intestinale infiammatoria (IBD), pancreatite e nefrite (uscita poi dall'equazione lasciando la "triadite") nei gatti 5. Ciò ha segnato l'inizio di uno sforzo serio e fruttuoso per comprendere meglio le patologie epatiche nei gatti o, come sono state poi definite in seguito, il complesso della colangioepatite felina, o colangite/colangioepatite felina 6. La ricerca clinica ha provato a caratterizzare l'epatopatia infiammatoria e linfocitaria felina utilizzando ecografia, immunoistochimica e presentazione clinica 7 8 9. Sono state descritte possibili eziologie infettive, come ad esempio Bartonella, Enterococcus ed Helicobacter, e in letteratura è apparsa la prima segnalazione di colangite in un gattino causata dalla diffusione ascendente di un microrganismo infettivo dal tratto gastrointestinale 10 11 12 13.

Un decennio più tardi, il Liver Standardization Group della World Small Animal Veterinary Association (WSAVA) ha classificato le caratteristiche distintive della malattia biliare felina e uniformato il vocabolario per i Medici Veterinari 14; il resto di questa discussione si concentrerà su ciò che abbiamo imparato da allora. Ma è importante rendersi conto che, sebbene la nostra comprensione di questa condizione sia stata facilitata da nuove tecnologie e procedure diagnostiche, le fondamenta erano già state gettate e il percorso aperto da tutti coloro descritti nel capitolo citato 1, a partire dalla Dr.ssa Center.

L'approccio

Tutto inizia con un gatto malato. I gatti malati arrivano dai veterinari perché vomitano, hanno la diarrea, o mangiano meno (o forse non mangiano affatto), perdono peso, si nascondono o diventano appiccicosi, sono meno attivi, vocalizzano e sembrano sentire dolore, hanno scialorrea o, semplicemente, un aspetto sofferente. Le ragioni della profondità e varietà delle presentazioni cliniche compatibili con la colangite felina sono che I) si tratta di un gatto e II) i gatti arrivano spesso dal veterinario con più di un problema. Sebbene la triadite felina sia un chiaro esempio di questo fenomeno, ci sono decine di condizioni che potrebbero essere facilmente associate alla colangite: queste comprendono IBD, pancreatite, infezioni batteriche croniche tra cui la pielonefrite, infestazione da trematodi, toxoplasmosi, setticemia, colelitiasi, ostruzione biliare extraepatica (EHBO) e neoplasie 1. Sebbene la diagnosi richieda un lungo percorso, è importante ottenere da subito alcune informazioni chiave, insieme ad anamnesi ed esame obiettivo, ovvero:

• Sesso ed età
• Il gatto vive in Nord America, Europa o altrove?
• Il gatto vive in una zona nota per la presenza di fasciola epatica? (Una causa di colangite felina che non tratteremo)
• Da quanto tempo il gatto è malato (qualche giorno, poche settimane)?
• Il gatto ha perso peso?
• Il gatto vomita, ha la diarrea, la nausea, è letargico o anoressico?
• I segni clinici sono costanti, persistenti, progressivi o intermittenti?
• Il gatto è giallo (itterico)?
• Il gatto è febbrile o disidratato?
• La palpazione addominale è dolorosa (e in questo caso, dove?); è presente organomegalia (e di quale organo?); è presente versamento?
  
  

Alcune note: attenzione a…

1. Osservando gli occhi (o, più specificamente, la sclera) di un gatto portato in visita, se si nota che l'animale è giallo (itterico), non saltate di gioia pensando di aver ottenuto la diagnosi semplicemente guardando il paziente, perché non significa che questo gatto abbia un'epatopatia. Se il gatto è itterico, la bilirubina totale sarà presumibilmente ≥ 2.5‒3.0 mg/dL, e se si dovesse fare una scommessa, si punterebbe effettivamente sull'epatopatia primaria. Tuttavia, sarebbe molto più prudente escludere innanzitutto le cause pre-epatiche come l’emolisi eritrocitaria (Tabella 1).
2. Osservando gli occhi di un gatto portato in visita, se si nota che l'animale non è giallo (itterico), non si deve annunciare al proprietario che la bilirubina totale del gatto sarà normale e che si può escludere un'epatopatia, perché i gatti possono avere una bilirubina totale superiore alla norma, senza che questa sia abbastanza alta da rendere giallo il gatto. I gatti con bilirubina totale ≤ 2.5‒3.0 mg/dL ma tuttavia superiore all'intervallo di riferimento sono effettivamente iperbilirubinemici. Se si dovesse fare una scommessa, si dovrebbe puntare di fatto su qualcosa di diverso dall'emolisi pre-epatica o dall'epatopatia primaria (ad es. epatopatia reattiva), ma sarebbe comunque consigliabile analizzare le diagnosi differenziali perché altre malattie potrebbero avere un impatto sul fegato come danno collaterale.
3. Sebbene le cause post-epatiche di iperbilirubinemia (ostruzione biliare extraepatica [EHBO]) siano rare nei gatti, sono una possibilità e devono essere considerate (Tabella 2).

Il fegato come colpevole nel gatto

Dopo aver considerato, e opportunamente escluso, le cause pre e post-epatiche di iperbilirubinemia nel gatto giallo, o aver stabilito che il fegato è l'eziologia più probabile per la malattia di questo gatto, si deve prendere di mira quell'organo con il massimo impegno.

La terminologia

Sebbene la lipidosi epatica sia una delle condizioni più frequentemente diagnosticate nei gatti gialli (Figura 1), esula dallo scopo di questo articolo, così come le epatopatie reattive, le malattie neoplastiche e i disturbi vascolari. Anche la colangite cronica associata a parassiti epatici (Platynosomum concinnum, noto anche come P. fastosum) 15, questa è un'epatopatia infiammatoria che non verrà trattata in questa sede. Questo articolo si concentrerà sulle due epatopatie infiammatorie più comuni, citate dalla WSAVA 16, ovvero la colangite neutrofila (acuta o cronica) e la colangite linfocitica, usando casi reali per identificarne le caratteristiche chiave e sottolineare la necessità di un approccio metodico alla diagnosi.

Caso n. 1

Gatto, Norvegese delle foreste, maschio castrato di 11 anni, con anamnesi di 3 mesi di vomito progressivo e diarrea. Il gatto ha un appetito leggermente ridotto e ha perso peso. Il proprietario nota una sfumatura giallastra sulla pinna auricolare del gatto (Figura 2) ma per il resto il gatto appare vivace e interagisce correttamente. L'esame obiettivo conferma l’ittero e l'epatomegalia, il resto dell’esame non è significativo.

Punti chiave

Innanzitutto, il paziente è un Norvegese delle Foreste itterico e siamo in una clinica europea: già questo deve essere un indizio! Un recente sondaggio ha rilevato che le epatopatie più frequenti nei gatti del Regno Unito, in base all'istopatologia, sono la colangite neutrofila (20.5% dei casi) e la colangite linfocitica (6.8%) 17. In un altro recente studio condotto in Olanda, 2 casi su 14 di colangite linfocitica utilizzati per indagare i marcatori immunoistochimici si presentavano in gatti di razza Norvegese delle Foreste 18, e la maggior parte degli studi clinici sulla colangite linfocitica è stata effettuata in Europa 8 19. Ciò premesso, 3 gatti su 44 sottoposti a necroscopia presso l'ospedale veterinario dell'Università della Pennsylvania erano affetti da colangite linfocitica 20.

Questo paziente è un gatto anziano e, sebbene ci siano dati generici sull'età alla presentazione, è chiaro che tutte le forme di epatopatia infiammatoria felina possono colpire una vasta gamma di fasce d'età. È interessante notare che questo caso è cronico e progressivo, sebbene il gatto non sia ancora letargico, anoressico o febbrile. Tale presentazione dovrebbe aumentare l'indice di sospetto per la colangite linfocitica. La cronicità e il decorso della malattia sicuramente non sono patognomonici, e i gatti con colangite linfocitica possono presentare patologie aggressive, con ascite e condizioni fisiche scadenti; tuttavia, è generalmente insolito vedere un gatto con colangite neutrofilica acuta sopportare la malattia così bene come questo gatto alla presentazione.

Diagnosi

Proseguendo con gli accertamenti diagnostici, è improbabile che l'esame emocromocitometrico completo (CBC) sia marcatamente anomalo, sebbene alcuni gatti con patologia cronica presentino linfocitosi significativa e lieve anemia. L'aumento degli enzimi epatici e della bilirubina totale sarà da lieve a moderato. Non appena la bilirubina è abbastanza elevata da rendere giallo il gatto, eseguire il test degli acidi biliari è superfluo: saranno alterati. I test per FeLV/FIV possono essere negativi, i tempi di coagulazione leggermente prolungati, ma l'anomalia biochimica più impressionante sarà molto probabilmente l'iperglobulinemia (con il picco predominante nelle gammaglobuline nel caso di elettroforesi). Se presente, il versamento ha un contenuto proteico elevato (ancora una volta, livelli aumentati di globulina) e con una ampia varietà di cellule infiammatorie.

L'ecografia addominale sarebbe una raccomandazione diagnostica ragionevole in questo caso, non necessariamente per ciò che mostra (alterazioni epatiche aspecifiche e linfoadenopatia), ma per ciò che non rileva. Molto probabilmente, la cistifellea e le vie biliari non presentano alterazioni significative in questo gatto.

Come discuteremo nel prossimo caso, l'agoaspirato (FNA) del fegato è una procedura a basso rischio, ma i proprietari devono essere avvertiti che spesso è anche una procedura diagnostica poco informativa, che produce risultati più frustranti che fruttuosi. Se il contenuto della cistifellea e, in particolare, la parete della cistifellea, sembrano normali, gli studi suggeriscono che anche il prelievo della bile sia poco utile (vedere il caso successivo).

Ovviamente, l'argomento più solido per eseguire la biopsia epatica è che si tratta del modo migliore per ottenere una diagnosi definitiva. In questo caso, è importante escludere che si tratti di linfoma, e, in un gatto dell'età appropriata, anche la FIP (versamento ad elevato contenuto proteico e iperglobulinemia). In entrambi i casi, l'istopatologia epatica consentirebbe di distinguere tra queste diagnosi. L'altro motivo convincente per eseguire una biopsia epatica è che si potrebbero campionare anche pancreas e tratto intestinale. L'identificazione e il trattamento delle malattie concomitanti è assolutamente fondamentale per il successo del trattamento di un gatto con qualsiasi forma di colangite.

Trattamento

Dopo essere arrivati a una diagnosi definitiva (istopatologia) o presuntiva (presentazione del caso) di colangite linfocitica (Figura 3), gli obiettivi del trattamento comprendono: fornire supporto aspecifico e affrontare l'eziologia immunomediata. La terapia include la vitamina K (5 mg/gatto SC q24), con diverse dosi somministrate a supporto della coagulazione prima di eseguire FNA epatico o inserire un sondino per l’alimentazione, e acido ursodesossicolico (10-15 mg/kg PO q24 per 2-3 mesi). Questo farmaco viene tradizionalmente usato per contribuire a mobilizzare la bile dal sistema biliare, e può avere numerosi effetti positivi per un fegato in difficoltà 21.

Gli antibiotici non sono generalmente necessari se la patologia è causata da un'infiltrazione di linfociti su base immunomediata. Anche se la causa scatenante originaria era un'infezione batterica, alla presentazione di questo caso l'infezione era ormai un dato unicamente anamnestico. Detto questo, all'inizio del trattamento alcuni veterinari raccomandano un ciclo da 2-4 settimane di antibiotici verso batteri enterici e/o anaerobi (vedere Caso 2); l'eventuale presenza di questi batteri non sarebbe la causa, bensì la conseguenza della malattia immunomediata 19.

In tutti i gatti che non si alimentano si raccomanda l'inserimento di un sondino esofageo come intervento precoce ed efficace (Figura 4). È anche un modo eccellente per fornire i mezzi al proprietario per prendersi cura del proprio gatto nella comodità della sua abitazione. Alla CSU, vengono utilizzati un sondino di alimentazione da esofagostomia MILA International, Inc.¹ e un tunnellizzatore, entrambi da 14 Fr.

¹ www.milainternational.com; www.youtube.com/watch?v=qF14Jfajkhw&t=89s

Il trattamento specifico per la colangite linfocitica sono i glucocorticoidi, il farmaco di elezione è il prednisolone. Alcuni iniziano a 4 mg/kg/die, molti a 2 mg/kg/die, tutti lo scalano in un periodo di 3 mesi.

I segni clinici, il colore delle mucose e le anomalie degli enzimi epatici e della bilirubina totale sono tutti marker utili da monitorare per documentare la risposta alla terapia.

Caso n. 2

Gatto comune a pelo lungo, maschio, castrato, di 6 anni, visitato negli Stati Uniti. L'anamnesi è di vomito, anoressia e letargia da quattro giorni. L'esame obiettivo rivela ittero, ipertermia e disidratazione (Figura 5), dolore alla palpazione addominale, nausea e scialorrea. La biochimica mostra iperbilirubinemia, iperglobulinemia, aumento dell'ALT da moderato a significativo, con aumento variabile dell'ALP. Inoltre si segnalano alterazioni generiche associate a disidratazione (azotemia), stress o pancreatite acuta (iperglicemia) e alterazioni elettrolitiche. Oltre all'anemia lieve, il CBC mostra inoltre alcune alterazioni significative non riscontrate nel Caso 1: in particolare, linfopenia, leucocitosi e neutrofilia con left-shift.

Punti chiave

A differenza del caso precedente (Norvegese delle Foreste), negli Stati Uniti non si trovano razze esotiche con origine specifica e, per quanto riguarda l'età, questo è semplicemente un gatto adulto, anche se più giovane del gatto nel Caso 1. (Al di fuori degli Stati Uniti, si potrebbe pensare a razze come Burmese, Persiano, Siamese o British Shorthair). I segni clinici sono abbastanza simili al Caso 1, con le maggiori differenze nella presentazione, acuta e relativamente più grave del paziente precedente, data la presenza di febbre e leucogramma infiammatorio, come pure da un maggior numero di anomalie nel profilo biochimico. Questo dovrebbe far sospettare maggiormente per una colangite neutrofilica. Il fastidio alla palpazione addominale può essere il risultato di un fegato con infiammazione acuta, infetto e ingrossato, oppure della presenza di pancreatite, e, ancora una volta, questo evidenzia la frequenza e importanza delle condizioni concomitanti (tra cui pancreatite, IBD, EHBO, colecistite o colelitiasi, ecc.). È probabile che questo gatto abbia una coagulopatia che richiede la somministrazione di vitamina K e, di nuovo, quando l'iperbilirubinemia sta facendo diventare giallo il gatto, il test degli acidi biliari è superfluo. Per valutare i livelli di fPLI e cobalamina è meglio usare un campione di siero ottenuto a digiuno.

Diagnosi

A questo punto, l'ecografia addominale è fondamentale per le indicazioni che fornisce e ciò che se ne ricava (Figura 6). L'imaging del pancreas e lo spessore/architettura della parete intestinale contribuiscono a identificare la triadite felina; le alterazioni nel parenchima epatico restano aspecifiche, ma la cistifellea è probabilmente sede e quindi fonte della diagnosi. È possibile che l'imaging del sistema biliare nel gatto con colangite neutrofilica sia normale, ma in molti casi la parete della cistifellea è spessa e irregolare, o persino con un aspetto a palizzata (Figura 7) 22. Possono essere presenti fango biliare o calcoli biliari (Figura 8), ed è importante seguire il tratto biliare fino al duodeno per escludere l'EHBO. In molti di questi gatti, il dotto biliare comune è ostruito. Può essere presente ascite, nel qual caso sono giustificate il prelievo e l'analisi del versamento.

La procedura che ha le maggiori probabilità di portare a diagnosi e trattamento diretto è il prelievo della bile (colecistocentesi percutanea ecoguidata) per citologia e coltura (Figura 9) 23. Se la cistifellea presenta delle anomalie all'imaging, ad es. spessore parietale > 1 mm, parete irregolare o a palizzata, oppure se è presente un contenuto iperecogeno significativo ("fango biliare"), è molto probabile che ci siano anomalie alla citologia e risultati positivi alla coltura batterica (Figura 10) 22 24. Il prelievo della bile espone ad un potenziale rischio di rottura della parete della cistifellea e/o perdita di contenuto con peritonite biliare, rari se questa viene eseguita da un ecografista esperto, e con paziente collaborativo/sedato. Tuttavia, se la parete della cistifellea appare enfisematosa, i rischi sono considerevoli e si dovrebbe valutare la rimozione chirurgica o il trattamento ex juvantibus.

La bile aspirata può apparire normale o ad aspetto purulento. Citologicamente è frequente il riscontro di neutrofili in vari stati (da normali a degenerati) con o senza evidenza di batteri intracellulari 25. Non sorprende che il microrganismo più spesso coltivato sia E. Coli, seguito da un ampio elenco di microrganismi enterici e anaerobi, come ad esempio Enterococcus, Streptococcus, Klebsiella, Actinomyces, Clostridium, Bacteroides, Pseudomonas, Staphylococcus e Pasteurella spp., nonché Salmonella enterica sierotipo typhimurium.

Ancora una volta l'FNA del fegato è minimamente invasivo, ma è spesso poco utile in questi pazienti. Nella clinica dove lavoro (CSU) è raro che si ottenga un campione bioptico per l'istopatologia epatica, anche se su molti di questi gatti si esegue la laparoscopia addominale, si raccolgono campioni bioptici del fegato e del pancreas, e si preleva la bile con visualizzazione diretta. Sebbene l'istopatologia contribuisca a ottenere una diagnosi definitiva e identificare le eventuali malattie concomitanti, la colecistocentesi ha maggiori probabilità di essere diagnostica e terapeuticamente significativa.

Trattamento

Questi gatti sono spesso abbastanza malati e gli è utile l'ospedalizzazione, una terapia di supporto (fluidi, gestione del dolore, nutrizione, ecc.) e la somministrazione EV di farmaci (antibiotici, antiemetici, ecc.).

I risultati della coltura batterica e l’antibiogramma ottenuti dalla colecistocentesi guidano la scelta dell'antibiotico, la citologia con colorazione di Gram può facilitare la scelta in attesa dei risultati colturali. Se occorre scegliere senza sfruttare alcuno di questi strumenti diagnostici, la scelta dell'antibiotico (o antibiotici) va diretta contro E. coli, con uno spettro abbastanza ampio da coprire i comuni batteri enterici, compresi gli anaerobi (ad es. amoxicillina + acido clavulanico, metronidazolo, pradofloxacina, ecc.). Le raccomandazioni per la durata del trattamento variano da 4-6 settimane a 3-6 mesi, monitorando i segni clinici e gli enzimi epatici.

Oltre alla cronicizzazione, una possibile conseguenza della colangite neutrofilica acuta è la colangite linfocitica, dove l'infezione corrisponde all'eziologia originale e funge da stimolo per una risposta immunomediata persistente. In questi casi si agisce di solito con un trattamento con prednisolone in aggiunta al ciclo di antibiotici.

Si consiglia di valutare anche la vitamina K e l'acido ursodesossicolico, come ad esempio nel Caso 1, gli epatoprotettori, come la S-adenosilmetionina, e l'integrazione con cobalamina. Come nel Caso 1, in questi gatti è fondamentale riconoscere le malattie concomitanti.

La colangite neutrofilica (acuta e cronica) sembra essere l'epatopatia infiammatoria felina più comune, sia negli Stati Uniti, sia nel resto del mondo, mentre la colangite linfocitica sembra più frequente nei gatti non statunitensi, come ad esempio Norvegese delle Foreste e Persiano. In entrambi i casi, le patologie associate sono comuni, e spesso causa della morte del gatto. Ancora una volta, i gatti ci ricordano che, a prescindere che si tratti di chetoacidosi diabetica, di lipidosi epatica o di colangite, essi possono ignorare il "rasoio di Occam della parsimonia diagnostica" (cioè, l'idea che se un paziente ha segni clinici multipli, si deve cercare un'unica diagnosi che tenga conto di tutte le caratteristiche cliniche, invece di attribuire una diagnosi diversa a ogni segno) e adottare invece il detto di Hickam: "I pazienti possono avere tante diagnosi quante ne desiderano."