고양이 장-신장 축 : 생각할 거리

서론

점점 더 많은 연구들이 여러 동물 종에서 장과 신장 사이 (“장-신장 축”이라고도 함)에 중요한 연관성이 있고(그림 1), 두 시스템이 서로에게 중요한 영향을 미치며 잠재적으로 중대한 임상적 결과를 가져올 수 있다는 것을 뒷받침해 주고 있다. 영향을 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 만성신장질환(CKD)을 앓는 고양이들은 장내 세균 불균형(dysbiosis)이 있으며, 이는 수명과 동반질병을 개선하기 위해 장이 잠재적인 치료 표적이라는 개념을 뒷받침하고 있다. 이 글에서는 장-신장 축에 대한 현재의 이해와 장내 미생물 군집의 건강을 잠재적으로 개선하여 유해한 장 유래 요독소의 축적을 줄이기 위해서 수의사가 사용할 수 있는 전략을 검토하고자 한다.

마이크로바이옴과 장내 세균 불균형(dysbiosis)

장의 마이크로바이옴은 주로 박테리아로 이루어진 미생물들의 집합으로 정의된다. 이러한 미생물들은 위장관에 서식하며, 서로와 숙주 간에 복잡한 상호작용을 하는 생태계를 형성한다. 고양이에서는 수천 개의 장 내 박테리아 종이 존재하며, 이는 조 단위의 세포로 구성되어 있으며 광범위한 기능을 갖고 있다. 이 다양한 미생물은 세균 대사 생성물과 장 내에서의 유전자 발현에 영향을 주어 숙주의 건강을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 건강한 세균 미생물군과 숙주 및 세균 대사 생성물 간의 상호작용은 건강한 면역 시스템의 발달과 유지, 식이 영양소의 흡수, 장 장벽의 유지, 영양소 합성 (예, 단쇄지방산, 비타민 B12) 및 장내 병원체 침입에 대한 보호 등에 중요하다 1.

장내 세균 불균형(dysbiosis)은 미생물군(microbiota) 구성의 변화 및 그들의 대사 활동으로 인한 장내 미생물 군집(microbial community) 불균형으로 정의된다. 많은 상황에서 장내 세균 불균형은 질병의 지표일 뿐만 아니라 병적 상태에도 능동적으로 기여한다2. 장내 세균 불균형은 인간 CKD 환자와 실험 모델에서 광범위하게 보고되어 왔으며, 요독증은 마이크로바이옴에 부정적인 영향을 미쳐서 장내 미생물군을 보다 균등하고 복잡한 군집(community)에서 특정 세균군(bacterial families)이 우세한 단순한 집단으로 변화시킨다 2. CKD 환자의 장내 세균 불균형에 대한 이유로는 요소의 직접적인 효과와 그에 따른 장내 세균에 의한 암모니아 생성 증가 외에도 항생제와 인산염 결합제의 빈번한 사용, 섬유질 섭취 감소와 같은 식이 변화 등이 제시되고 있다 2.

요독소

요독증(uremia) 은 사구체 여과율(GFR)의 감소로 인해 혈액에 물질이 축적되는 것과 이로 인해 발생하는 임상 증상을 의미한다. 이는 일반적으로 전해질, 유기 용질 및 호르몬의 불균형을 의미하지만, 요독소도 의미한다. 크레아티닌과 BUN은 임상 관점에서 가장 잘 알려진 요독소이지만, 실제로는 요독소로 추정되는 146개의 유기 용질 중 두 개에 불과하다 3. 중요한 점은 이러한 물질들이 몸에 의해 능동적으로 조절되지 않으므로 GFR의 감소와 함께 점진적으로 증가한다는 것이다. 인간 환자의 경우에도 이것이 특히 문제가 되는데, 이는 일부 독소가 혈액투석으로 제거되지 않기 때문이다3. 특히 흥미로운 것은 결장 미생물군에 의한 단백질 이화작용의 노폐물인 요독소 (예, 인독실 황산염 [IS], p-크레졸 황산염 [pCS])인데, 이 물질들이 부정적인 병태생리학적 효과를 가질 뿐만 아니라 요독증의 임상증후군에 기여하는 것으로 생각되기 때문이다.

요독소 전구체인 인돌과 p-크레졸은 결장에서 장내 미생물의 단백질 발효에 의해 생성되는 단백질 이화작용의 산물이다 4,5. 인돌은 장내 미생물총, 예를 들어 Escherichia coli (E. coli), Proteus vulgaris, 그리고 Bacteroides spp. 의 트립토파나제(tryptophanase)에 의한 음식으로 섭취된 트립토판의 대사로부터 유래된다(그림 2). p-크레졸은 Bacteroides, Lactobacillus, Enterobacter, Bifidobacterium, 그리고 Clostridium 속을 포함한 많은 장내 절대(obligate) 또는 통성(facultative) 혐기성균에 의해 타이로신과 페닐알라닌이 부분적으로 분해되어 생성된다. 인돌과 p-크레졸은 흡수된 후 간에서 각각 단백질 결합 요독소인 IS와 pCS로 황산화된다. 이러한 독소들은 일반적으로 신장을 통해 배설되므로 신장질환이 있는 환자의 체순환에 축적된다. 장내 세균 불균형은 결장 유래 요독소 생성에 더욱 기여하여 악순환을 초래한다4,5. CKD 환자에게 발생하는 소장의 단백질 불완전동화(malassimilation)는 장 내강의 단백질 기질을 증가시켜 요독소 전구체를 생성하는 단백질 분해균의 증식을 촉진한다. 변비 또한 결장에 대변 물질이 지속적으로 정체되어 있기 때문에 영향을 줄수 있는데, 변비가 있는 인간 CKD 환자는 정상 대변 점수(fecal score)인 환자보다 요독소 수치가 더 높았다 6.

요독소의 해로운 영향

요독소의 농도 증가가 병적인 상태를 의미하지는 않지만, CKD에서 축적되는 수많은 요독소는 해로운 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, CKD에서 IS와 pCS의 증가는 자유라디칼의 생성을 유발하고, 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)을 활성화하여 신장 섬유화를 촉진하여 염증을 유발하고 신장 세뇨관 세포를 손상시키며, 사구체 경화의 진행 촉진과 연관이 있다7. 요독소의 또 다른 불필요한 효과들은 질병률과 사망률에 영향을 미치는 것인데, 여기에는 신경계의 손상, 에리스로포이에틴 생성 및 골 교체(bone turnvoer) 감소, 근육 위축 가속화, 심혈관 질환 위험 증가 등이 포함된다7 (그림 3).

CKD에서의 분변 지방산

장내 세균 불균형에 의해 지장 받을 수 있는 결장 미생물총의 대사물질에는 지방산도 있다. 결장 미생물총에 의해 생성되는 단쇄지방산(SCFA)은 직선형(straight-chain) 단쇄지방산인 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산과 가지형(branched-chain) (BCFA) 단쇄지방산인 이소발레르산, 이소부티르산으로 구성된다(그림 4). 직선형 단쇄지방산은 복잡한 다당류(비소화성 식이섬유를 포함)와 상피 유래 점액의 당분해 발효의 주요 최종 산물이며, 장 및 숙주 건강 모두에 필수적인 영양소이다8. 이들은 결장 운동 촉진, 지질 및 포도당 대사, 혈압 조절, 항염증 특성 등 여러 가지 유익한 효과를 국소 및 전신적으로 가지고 있다. 이에 비해 가지형 단쇄지방산은 총 단쇄지방산 생산량의 일부에 불과하며, 단백질이 소장에서 흡수되지 않고 통과할 때 결장의 미생물총 발효에 의해 단백질 유래 가지형 아미노산이 생성된다8. 가지형 단쇄지방산과 그 외 결장 내 단백질 발효 산물은 장에 해로운 것으로 간주되고 있으며, 염증을 촉진할 뿐만 아니라 장 운동성에도 부정적인 영향을 미칠 수 있다8. 인의에서는 CKD에서 장내 세균 불균형이 단쇄지방산을 생성하는 미생물총의 감소와 관련 있지만, 필자가 알고 있기로는 가지형 단쇄지방산에 대해 연구된 바는 없다.

고양이에 대해 우리가 알고 있는 것은?

수의학 분야에서는 마이크로바이옴과 요독소 그리고 신장질환과의 관련성에 대한 정보가 상대적으로 제한적이지만, 고양이의 경우 우리의 지식은 보다 진전되어 있다. 건강한 고양이(8세 이상)에 비해 CKD가 있는 고양이는 대변의 미생물 다양성 및 풍부함의 감소를 특징으로 하는 장내 세균 불균형이 있음이 16S rRNA 유전자 서열 분석을 근거로 보고되었다 9. 또한 CKD가 있는 고양이는 체순환계에 장 유래 요독소가 축적된다. 고양이 CKD에서 상당히 상승된 수준의 IS가 존재하는것으로 나타났으며(그림 5), 이는 질병의 진행과 관련이 있다 10,11,12. 한 연구에서는 pCS 농도가 건강한 그룹과 CKD 그룹 사이에 크게 다르지 않았지만, CKD 고양이에서 가장 높은 농도가 확인되었다 9. 흥미로운 점은 IRIS CKD 2기에 해당하는 고양이조차도 대조군의 고양이보다 요독소 농도가 상당히 높다고 보고되었는데, 이는 이러한 불균형이 질병 과정의 비교적 초기에 발생함을 의미한다.

CKD가 있는 고양이와 건강한 대조군에서 대변 내의 직선형 단쇄지방산(아세트산, 프로피오닉산, 부티르산, 발레릭산) 및 가지형 단쇄지방산(아이소부티르산, 아이소발레릭산)의 농도를 평가한 결과, 첫번째 그룹에서 아이소발레릭산의 대변 내 농도가 증가하였으며, 특히 IRIS CKD 3기 및 4기 고양이에서 증가하였다 9. 근위축이 있는 고양이는 근위축이 없는 고양이에 비해 대변 내 가지형 단쇄지방산 농도가 더 높았다. 추가 연구에서는 CKD가 있는 고양이의 대변 내 담즙산 프로필의 이상과 13, 혈청 내 여러 필수 아미노산의 결핍이 확인되었다 14. 이러한 결과들은 CKD가 있는 고양이의 단백질 불완전동화를 뒷받침하지만, 이 종의 장과 신장 사이의 상호작용을 더 철저히 이해하기 위해 추가 연구가 필요하다. 그러나 이러한 연구들은 장 유래 요독소의 생성을 줄이고 보다 건강한 장 내 미생물 군집을 회복시키기 위해, CKD가 있는 고양이에서 장 마이크로바이옴이 치료의 표적이라는 아이디어를 뒷받침한다.

잠재적 치료 표적으로서의 장

요독소

장 유래 요독소의 잠재적인 부정적 영향과 단백질 결합으로 인한 혈액투석을 통한 제거 능력의 한계로 인해, 인의에서는 IS와 pCS의 생산을 감소시키기 위한 전략에 초점을 맞추고 있으며, 여기에는 식이 조절에 의한 결장 내 미생물 성장 조절, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 흡착제 사용에 의한 요독소의 표적 흡착이 포함된다 4,5. IS와 pCS의 생성은 결장에서 선택적으로 당분해 박테리아는 증가시키고 단백질 분해 박테리아를 감소시킴으로서, 그리고 장 통과 시간을 최적화함으로써 조절될 수 있다(따라서 변비 해결에 중요한 고려사항이다). 프리바이오틱스와 프로바이오틱스는 장 내 미생물총의 구성에 영향을 주며, 인간 CKD 환자에서 IS와 pCS 농도를 감소시키는 데 성공적으로 사용되었다. 또한, 탄수화물과 섬유소의 식이 섭취 증가 및 단백질 섭취 감소는 IS와 pCS 농도를 감소시키는 것으로 확인되었다. 염산 세벨라머(sevelamer hydrochloride) 및 AST-120과 같은 흡착제도 이러한 독소의 장에서 흡수를 제한하는 데 사용된다 15,16. 그러나 수의 분야에서 CKD 환자의 장 유래 요독소를 감소시키는 전략에 대한 논문은 거의 없으며, 잠재적 치료 표적으로서 추가 조사가 필요해 보인다.

식이 단백질의 감소를 통해 요독소와 요독증 증상을 감소시키는 개념은 수의 신장 치료식에서 전통적인 단백질 제한 이면에 있는 중심 교리이다. 그러나 연구의 부족으로 인해 현재로서는 단백질 제한이 요독소나 요독증의 완화에 효과적임을 보여주는 강력한 증거는 없으며, 특히 고양이의 경우 신장 치료식에서 이상적인 단백질 함량에 관해서 최근에 논란이 있다 17,18. 단백질 함량의 차이가 고양이의 요독증에 미치는 영향에 관한 제한된 데이터는 존재한다. 건강한 고양이를 대상으로 한 연구에서, 고단백 식이 (10.98g/100kcal ME 대비 7.44g/100kcal ME)가 IS 농도의 증가 및 상대적으로 높은 pCS 농도와 연관이 있었다 19. 마찬가지로 CKD IRIS 1기인 고양이를 대상으로 한 연구에서는 단백질 수준이 다른 세 가지 식이를 먹였을 때, 가장 높은 단백질 식이를 먹인 고양이들이 상대적으로 높은 IS와 pCS 농도를 보였다(8.01g/100kcal ME 대비 6.95g/100kcal ME 및 5.65g/100kcal ME) 20.

고양이는 완전 육식동물(obligate carnivore)로 간주되어 개와 인간에 비해 단백질 요구량이 높기 때문에 고양이의 신장 식이에서 이상적인 단백질 함량에 대한 논란은 여전히 남아있다. 연구에 따르면 노령 고양이는 어린 고양이보다 더 많은 단백질을 필요로 할 수 있으며, 또한 신장질환이 있는 많은 고양이는 시간이 지남에 따라 체중, BCS 및/또는 근육량 감소를 보이게 된다. 현재까지 알려진 정보를 고려할 때, CKD가 있는 고양이의 식이 단백질 권장량은 요독소 생산을 제한하고 제지방체중(lean body mass)을 유지하는 것 사이에서 단백질 함량의 균형을 세밀하게 맞추도록 되어 있다. 적절한 칼로리 섭취 제공 또한 단백질 조절 식이 급여에서 성공을 위한 핵심 개념이다.

프리바이오틱 및 프로바이오틱 치료법은 CKD 고양이에서 장 마이크로바이옴 건강을 개선하고 장 유래 요독소의 혈중 농도를 감소시키기 위해 이용되고 있다. 시판용 프로바이오틱 보충제 (Enterococcus faecium SF68)의 사용이 CKD 고양이에서 평가되었으며, 이 연구에 따르면 장 마이크로바이옴과 주요 장 유래 요독소의 혈중 농도에는 눈에 띄는 영향이 없는 것으로 보고되었다 21. 또 다른 연구에서는 CKD가 있는 고양이의 분변 미생물총에 대한 실험적 식단에서 발효성 섬유소(프리바이오틱)의 영향을 평가하였는데, 건강한 고양이와 비교했을 때 CKD가 있는 고양이의 마이크로바이옴이 변화에 내성이 있는 것으로 나타났다 22. 섬유소는 건강한 고양이에 비해 CKD 고양이의 혈장 요독소의 상대적 농도를 감소시켰는데, 이는 장 마이크로바이옴의 변화가 장 유래 요독소의 생성을 감소시킬 수 있다는 개념을 뒷받침하지만, 종 특이 증거 기반(species-specific evidence-based) 전략이 필요하다.

현재 많은 국가에서 상용화된 제품들이 판매되고 있으며, 여기에는 요독소 생성이 적은 환경을 조성하도록 마이크로바이옴을 표적으로 유익하게 하는 프로바이오틱/프리바이오틱도 있으며, 소화관에서 인돌과 결합하여 체내 흡수를 방지하도록 설계된 탄소 기반의 흡착제도 포함된다. 후자 제품은 8주 동안 투여한 후 노령 고양이에서 인독실황산염을 감소시키는 것으로 나타났지만 23, CKD가 있는 고양이에서 IS 농도를 감소시키는 효과의 제품에 대한 데이터는 아직 나오지 않았다.

변비

고양이의 CKD와 관련된 변비의 유병률은 보고되지 않았지만, 이는 소견상 흔한 의학적 문제로 보인다(그림 6). 고양이의 배변 습관을 연구한 한 조사의 예비 결과에 따르면 CKD에서 배변이 덜 규칙적이며, 이러한 고양이들의 변비의 원인은 수분 균형 장애일 수 있으며 아마도 비정상적인 위장관 운동과 결합되었을 가능성이 있다. 신장이 적절한 요농축능력을 제공하지 못하고 환자는 만성 무증상 탈수상태에 대응하기 때문에, 이를 보상하기 위해 결장으로부터 물이 재흡수된다. 저칼륨혈증과 인산염 결합제의 사용도 변비에 기여할 수 있다 24,25. 변비 치료에는 탈수 및 전해질 불균형의 교정, 식이요법, 섬유질, 삼투성 대변 연화제 또는 락툴로스와 같은 촉진제가 포함될 수 있다. 변비는 임상적 효과외에도 다른 부정적인 결과를 가져올 수 있고 장-신장 축의 전형적인 예일 가능성이 높다. 이전에 언급한 바와 같이 변비가 있는 CKD 환자는 정상적인 대변 점수를 가진 환자보다 요독소의 농도가 더 높으며, 반대로 이러한 독소는 위장관 운동에 부정적인 영향을 미칠 수 있다 8. CKD의 실험적 모델링에서는 락툴로스 요법 이후 요독소, 크레아티닌 및 신장 조직병리학적 소견의 상당한 개선이 관찰되었다 26.

결론

아직 해야 할 연구가 많이 남아 있지만, 위장관과 신장이 건강과 질병에서 상호 작용하고 서로 영향을 미친다는 증거가 나타나고 있다. 만성신부전이 있는 많은 고양이들이 장내 세균 불균형을 겪고 있다는 점을 고려하면, 이환된 고양이의 수명과 삶의 질을 향상시키기 위해 장은 특정 치료법과 함께 선제적으로 주요 표적이 될 수 있다.