El eje intestino-riñón en el gato

Introducción

Cada vez hay más investigaciones que respaldan la idea de que en varias especies existe una significativa conexión entre el intestino y el riñón (el denominado “eje intestino-riñón”) (Figura 1), y de que ambos sistemas se influyen mutuamente con posibles implicaciones clínicas importantes. Los gatos con enfermedad renal crónica (ERC) presentan disbiosis, lo que respalda la idea de que el intestino es un objetivo terapéutico con el potencial de mejorar la longevidad y las comorbilidades. En este artículo se revisan los conocimientos actuales sobre el eje intestino-riñón, así como las estrategias disponibles para los veterinarios para mejorar potencialmente la salud del microbioma intestinal y reducir así la acumulación de toxinas urémicas derivadas del intestino.

Disbiosis y microbioma 

El microbioma intestinal se define como el conjunto de microorganismos que está compuesto principalmente por bacterias. Estos microorganismos residen en el tracto gastrointestinal y forman un ecosistema con interacciones complejas entre sí y con el hospedador. En el gato existen miles de filotipos bacterianos intestinales, integrados por billones de células con una amplia capacidad funcional. Esta gran diversidad de microorganismos desempeña un importante papel en el mantenimiento de la salud del hospedador a través de los productos del metabolismo bacteriano y de la influencia en la expresión génica del intestino. Una microbiota bacteriana saludable y la buena comunicación entre el hospedador y los metabolitos bacterianos son vitales para el desarrollo y mantenimiento de un sistema inmunitario sano, la asimilación de los nutrientes del alimento, el mantenimiento de la barrera intestinal, la síntesis de nutrientes (p. ej., ácidos grasos de cadena corta, vitamina B12) y la protección frente a patógenos invasores del intestino 1.

La disbiosis se define como el desequilibrio de la comunidad microbiana intestinal, con alteración de la composición de la microbiota y de sus actividades metabólicas. En muchos trastornos, la disbiosis no solo es un marcador, sino que también tiene un papel activo contribuyendo a la patología 2. La disbiosis intestinal se ha descrito ampliamente en personas con ERC y en animales de laboratorio; se ha demostrado que la uremia afecta negativamente al microbioma al provocar que la microbiota intestinal pase de ser una comunidad compleja y distribuida de forma uniforme a una comunidad más simple y dominada por determinadas familias bacterianas 2. Las causas propuestas para explicar la disbiosis intestinal en pacientes con ERC no solo incluyen el efecto directo de la urea y el consiguiente aumento en la producción de amoniaco por las bacterias intestinales, sino también el uso frecuente de antibióticos y quelantes de fósforo y los cambios en la alimentación, como la disminución de la ingesta de fibra 2.

Toxinas urémicas

El término uremia o síndrome urémico hace referencia tanto a la acumulación de sustancias en la sangre como consecuencia de la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), como a las manifestaciones clínicas resultantes. Aunque generalmente comprende los desequilibrios de electrolitos, solutos orgánicos y hormonas, también hace referencia a la acumulación de toxinas urémicas. La creatinina y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) son las toxinas urémicas más conocidas desde el punto de vista clínico, pero en realidad, son solo dos de los aproximadamente 146 solutos orgánicos con posibilidad de convertirse en toxinas urémicas 3. Es importante destacar que muchas de estas sustancias no están reguladas activamente por el organismo y aumentan de manera progresiva cuando la TFG disminuye. Incluso en medicina humana estas sustancias son particularmente problemáticas, ya que algunas toxinas no se pueden eliminar mediante hemodiálisis 3. Las toxinas urémicas que son productos de desecho del catabolismo proteico por la microbiota del colon (p. ej., el indoxil sulfato [IS] y el p-cresol sulfato [PCS]), son particularmente interesantes ya que se cree que no solo tienen efectos fisiopatológicos negativos, sino que también contribuyen al síndrome clínico de la uremia.

El indol y el p-cresol son precursores de toxinas urémicas que resultan del catabolismo proteico como producto de la fermentación proteica de la microbiota en el colon 4,5. El indol se origina a partir del metabolismo del triptófano del alimento por acción de la triptofanasa de la microbiota intestinal como Escherichia coli (E. coli), Proteus vulgaris y Bacteroides spp. (Figura 2). El p-cresol es producto de la descomposición parcial de la tirosina y la fenilalanina por muchos tipos de bacterias intestinales anaerobias estrictas o facultativas, incluyendo especies del género Bacteroides, Lactobacillus, Enterobacter, Bifidobacterium y Clostridium. El indol y el p-cresol una vez absorbidos son sulfonados en el hígado convirtiéndose en las toxinas urémicas unidas a proteínas, IS y PCS, respectivamente. Estas toxinas normalmente se excretan por el riñón, por lo que en pacientes con enfermedad renal se acumulan en la circulación sistémica. Además, la disbiosis favorece la producción de toxinas urémicas derivadas del colon, iniciando un círculo vicioso 4,5. Los pacientes con ERC, como consecuencia de la mala asimilación de proteínas en el intestino delgado, presentan una mayor cantidad de sustrato proteico en la luz intestinal, lo que favorece el desarrollo de bacterias proteolíticas productoras de precursores de toxinas urémicas. El estreñimiento también puede desempeñar un papel importante debido a la constante retención de materia fecal en el colon; las personas con ERC que padecen estreñimiento tienen un nivel más elevado de toxinas urémicas que los pacientes con una puntuación fecal normal 6.

Efectos nocivos de las toxinas urémicas

Aunque un aumento en la concentración de estas sustancias no sea patológico, se sabe que numerosas toxinas urémicas que se acumulan en la ERC tienen efectos nocivos. Por ejemplo, la acumulación de IS y PCS en la ERC se ha asociado con la estimulación de la producción de radicales libres y la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), lo que a su vez promueve la fibrosis renal, induce la inflamación, lesiona las células tubulares renales y favorece la progresión de la esclerosis glomerular 7. Además, existen otros efectos de las toxinas urémicas que contribuyen a la morbilidad y la mortalidad, como el deterioro del sistema nervioso, la disminución de la producción de eritropoyetina y del recambio óseo, la atrofia muscular acelerada y el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares 7 (Figura 3).

Ácidos grasos fecales en la ERC

Otros metabolitos de la microbiota del colon que podrían alterarse por la disbiosis intestinal son los ácidos grasos. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) producidos por la microbiota del colon son los AGCC lineales, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico y ácido valérico y los AGCC ramificados, ácido isovalérico y ácido isobutírico (Figura 4). Los AGCC lineales son los principales productos finales de la fermentación sacarolítica de polisacáridos complejos (incluyendo la fibra alimentaria no digestible) y del mucus derivado del epitelio y son nutrientes esenciales para la salud tanto del intestino como del hospedador 8. Poseen varios efectos beneficiosos locales y sistémicos, como favorecer la motilidad del colon, el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la regulación de la presión arterial, así como propiedades antiinflamatorias. Por otro lado, los AGCC ramificados representan solo una pequeña proporción de todos los AGCC y se producen cuando las proteínas atraviesan el intestino delgado sin absorberse, de manera que los aminoácidos de cadena ramificada derivados de ellas fermentan por la microbiota del colon 8. Los AGCC ramificados y otros productos de la fermentación proteica del colon se consideran nocivos para el intestino y pueden promover la inflamación, además de afectar negativamente a la motilidad intestinal 8. En personas con ERC, la disbiosis está asociada a una disminución de la microbiota productora de AGCC, pero hasta donde llega el conocimiento de las autoras, no se han estudiado los AGCC ramificados.

¿Qué sabemos del gato?

En medicina veterinaria la información sobre el microbioma y las toxinas urémicas y su relación con la enfermedad renal es relativamente limitada, pero en la especie felina el conocimiento está más avanzado que en otras especies. En gatos con ERC, en comparación con gatos sanos (≥ 8 años), se ha demostrado la presencia de una disbiosis caracterizada por una menor variedad y cantidad de microbioma fecal según la secuenciación del gen del ARN ribosómico 16S 9. Además, en los gatos con ERC se produce la acumulación sistémica de toxinas urémicas derivadas del intestino. En gatos con ERC se ha demostrado la presencia de niveles significativamente elevados de IS (Figura 5), lo que se ha asociado con la progresión de la enfermedad 10,11,12. En un estudio, las concentraciones de PCS no fueron significativamente diferentes entre los gatos sanos y los gatos con ERC, pero en los gatos con ERC se observaron unas concentraciones más elevadas 9. Cabe señalar que, incluso en gatos con ERC en estadio IRIS 2, se ha descrito una concentración de toxinas urémicas significativamente más elevada que en los gatos del grupo control, por lo que este desequilibrio se produce relativamente pronto en el transcurso de la enfermedad.

Cuando en los gatos con ERC y en los gatos sanos se determinaron las concentraciones fecales de AGCC lineales (ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico y ácido valérico) y de cadena ramificada (ácido isobutírico y ácido isovalérico), se encontró que la concentración de ácido isovalérico fecal estaba aumentada en los gatos con ERC, particularmente en los estadios IRIS 3 y 4 9. Los gatos con atrofia muscular presentaron una concentración fecal de AGCC ramificados más elevada que los gatos sin atrofia muscular. En otros estudios se ha demostrado que los gatos con ERC presentan un perfil de ácidos biliares fecales alterado 13, y una deficiencia sérica de varios aminoácidos esenciales 14. En conjunto, todos estos hallazgos sugieren que los gatos con ERC tienen una mala asimilación de las proteínas, pero se necesita investigar más para comprender mejor la interacción entre el intestino y el riñón en esta especie. No obstante, estos estudios respaldan la idea de que el microbioma intestinal es un objetivo terapéutico en gatos con ERC, reduciendo la producción de toxinas urémicas intestinales perjudiciales y restableciendo la comunidad microbiana intestinal para que sea más saludable.

El intestino como un objetivo terapéutico potencial

Toxinas urémicas

Debido a los posibles efectos negativos de las toxinas urémicas derivadas del intestino y a la escasa capacidad de eliminarlas mediante hemodiálisis cuando se unen a proteínas, las investigaciones de medicina humana se han centrado en las estrategias para reducir la producción de IS y PCS, incluyendo la regulación del crecimiento microbiano en el colon mediante la alimentación, los prebióticos, los probióticos y la adsorción selectiva de toxinas urémicas utilizando adsorbentes 4,5. La producción de IS y PCS se puede regular aumentando selectivamente la población de bacterias sacarolíticas, reduciendo las bacterias proteolíticas en el colon y optimizando el tiempo de tránsito intestinal (por lo que es importante abordar el estreñimiento). Se ha demostrado que los prebióticos y los probióticos influyen en la composición de la microbiota del colon y se han utilizado con éxito para disminuir la concentración de IS y PCS en personas con ERC. Además, se ha demostrado que el aumento de carbohidratos y fibra en la alimentación y la disminución del aporte de proteínas reduce los niveles de IS y PCS. También se ha descrito el uso de adsorbentes como el clorhidrato de sevelamer y el AST-120 para limitar la absorción intestinal de esas toxinas 15,16. Sin embargo, en medicina veterinaria hay pocos datos publicados sobre las estrategias para disminuir las toxinas urémicas de origen intestinal en pacientes con ERC y parece justificada una mayor investigación como posible objetivo terapéutico.

Tradicionalmente, las dietas renales de prescripción veterinaria se fundamentan en la reducción de la carga proteica para disminuir las toxinas urémicas y los signos clínicos de uremia. Sin embargo, actualmente no hay suficientes estudios ni evidencias sólidas que demuestren que la limitación de las proteínas de lugar a una reducción de las toxinas urémicas o de los signos clínicos de uremia y, por este motivo, recientemente se debate sobre el contenido ideal de proteínas en las dietas renales, especialmente en gatos 17,18. Existen pocos datos en gatos sobre el efecto de diferentes niveles de proteína en la concentración de toxinas urémicas. En un estudio en gatos sanos se observó que el alimento más alto en proteínas (10,98 g/100 kcal EM frente a 7,44 g/100 kcal EM) estaba asociado con una mayor concentración de IS y con una concentración relativamente más alta de PCS 19. De modo similar, en un estudio en gatos con ERC en estadio IRIS 1 que recibieron tres alimentos con diferentes niveles de proteínas se observó que las concentraciones de IS y PCS fueron más altas cuando los gatos consumieron el alimento más alto en proteínas (8,01 g/100 kcal EM frente a 6,95 g/100 kcal EM y 5,65 g/100 kcal EM) 20.

Todavía existe controversia sobre el contenido de proteínas ideal en las dietas renales para gatos, ya que al considerarse carnívoros estrictos sus necesidades proteicas son más altas que las de los perros y las personas. Los estudios sugieren que los gatos sénior pueden necesitar más proteínas que los gatos jóvenes y, además, en muchos gatos con ERC se produce una disminución del peso corporal, de la puntuación de la condición corporal y/o de la masa muscular con el transcurso del tiempo. Teniendo en cuenta los conocimientos actuales hasta la fecha, en gatos con ERC probablemente esté recomendado equilibrar cuidadosamente el contenido proteico de la dieta para limitar la producción de toxinas urémicas, manteniendo a la vez la masa muscular. Un concepto clave para tener éxito a la hora de utilizar una dieta modificada en proteínas es asegurarse de proporcionar la ingesta de calorías adecuada.

En gatos con ERC se han utilizado tratamientos con prebióticos y probióticos con la esperanza de mejorar la salud del microbioma intestinal y reducir la concentración sérica de toxinas urémicas derivadas del intestino. En un estudio se evaluó el uso de un probiótico en forma de suplemento comercial (Enterococcus faecium SF68) en gatos con ERC y se indicó que no se observaron efectos apreciables en el microbioma intestinal ni en la concentración sérica de las principales toxinas urémicas de origen intestinal 21. En otro estudio se evaluó el efecto de la fibra fermentable (prebiótico) en dietas experimentales sobre la microbiota fecal en gatos con ERC y se encontró que su microbioma fue más resistente al cambio respecto a los gatos sanos 22. Con la fibra disminuyeron las concentraciones de toxinas urémicas plasmáticas en gatos con ERC en comparación con los gatos sanos, lo que respalda la idea de que mediante la alteración del microbioma intestinal se puede reducir la producción de toxinas urémicas derivadas del intestino, pero es necesario utilizar una estrategia basada en evidencias específicas de especie.

En muchos países ya se comercializan algunos productos que bien incluyen un probiótico/prebiótico con efectos beneficiosos sobre el microbioma para crear un entorno con menos producción de toxinas urémicas o un adsorbente, a base de carbón, para unirse al indol en el tracto digestivo y evitar que sea absorbido por el organismo. Se ha demostrado que este último producto reduce la concentración de IS en gatos sénior tras administrarlo durante ocho semanas 23, pero los datos sobre la eficacia de cualquiera de estos productos para reducir la concentración de IS en gatos con ERC todavía no se ha determinado.

Estreñimiento

Aunque no se ha descrito la prevalencia del estreñimiento asociado a la ERC en el gato, anecdóticamente parece ser un motivo de preocupación clínica frecuente (Figura 6). Los resultados preliminares de una encuesta sobre los hábitos de defecación del gato sugieren que los gatos con ERC defecan con menor frecuencia y la causa del estreñimiento probablemente sea una disfunción del equilibrio hídrico, posiblemente acompañada de una motilidad GI anormal. Los riñones no pueden concentrar la orina de forma adecuada y el paciente tiene que hacer frente a una deshidratación crónica subclínica por lo que para compensarlo se produce la reabsorción de agua del colon. La hipopotasemia y los quelantes de fósforo también pueden contribuir al estreñimiento 24,25. El tratamiento del estreñimiento puede incluir la corrección de la deshidratación y el desequilibrio electrolítico, la dieta, la inclusión de fibra, el uso de reblandecedores osmóticos de las heces o de estimulantes de la motilidad como la lactulosa. Además de los efectos clínicos, el estreñimiento puede tener otras consecuencias negativas y probablemente represente un ejemplo clásico del eje intestino-riñón. Como se ha mencionado anteriormente, las personas con ERC y estreñimiento tienen una concentración más elevada de toxinas urémicas que los pacientes con una puntuación fecal normal y, por otro lado, las toxinas urémicas pueden afectar negativamente a la motilidad gastrointestinal 8. En modelos experimentales de ERC se ha observado una mejoría significativa respecto al nivel de toxinas urémicas, creatinina e incluso en la histopatología renal tras la administración de lactulosa 26.

Conclusión

Aunque queda mucho por investigar, cada vez hay más evidencias de la interacción entre el tracto gastrointestinal y el riñón, de manera que se influyen mutuamente, tanto en la salud como en la enfermedad. Dado que muchos gatos con enfermedad renal crónica presentan disbiosis del microbioma, es probable que el intestino se considere un objetivo importante sobre el que actuar de forma proactiva en tratamientos específicos para mejorar la longevidad y la calidad de vida de los gatos afectados.