Dubbi terapeutici nel cancro orale

Introduzione 

Il cancro orale è frequente sia nei pazienti felini che canini. Il cane è colpito più spesso del gatto, con i tumori orali che rappresentano il 6% dei tumori nel cane 1 e il 3% di quelli felini 2. I tumori orali più comuni nel cane sono melanoma maligno, carcinoma squamocellulare, fibrosarcoma e ameloblastoma acantomatoso. Nel gatto, il carcinoma squamocellulare è di gran lunga il tumore orale diagnosticato più spesso, seguito dal fibrosarcoma orale. Questo articolo si propone di dare una panoramica delle neoplasie orali e orofaringee nel cane e nel gatto, dei segni clinici comuni associati a questi tumori, degli accertamenti diagnostici appropriati, delle attuali opzioni terapeutiche e della prognosi. 

Approccio diagnostico e stadiazione 

La maggior parte dei casi si presenta con una massa orale visibile. Tuttavia, capita spesso che i proprietari non riescano a individuare le lesioni orali, soprattutto se poste nella parte caudale del cavo orale.

I segni clinici tipici sono alitosi, ipersalivazione, disfagia, denti allentati, dimagrimento, dolore all’apertura della bocca e (meno comunemente) esoftalmo o asimmetria facciale. Ai tumori orali non sono associate specifiche condizioni paraneoplastiche. 

Gli accertamenti diagnostici di qualsiasi animale che presenta una massa orale devono includere un’anamnesi accurata e un esame obiettivo completo, seguiti dalla formulazione della diagnosi e dalla stadiazione. La diagnosi dei tumori orali è tipicamente istopatologica, il che richiede un’ampia biopsia incisionale della lesione in anestesia generale. Inizialmente possono essere utili i campioni citologici, ma le lesioni orali sono spesso accompagnate da infiammazione, infezione e necrosi secondaria. Per questa ragione, la citologia riesce raramente a consentire una diagnosi. Le lesioni orali hanno solitamente un apporto ematico esteso, ed è pertanto necessario considerare un’emostasi adeguata prima della biopsia. L’uso dell’elettrocauterio può deformare il campione e va quindi utilizzato solo per l’emostasi dopo l’incisione con il bisturi o la biopsia con punch. Per evitare la diffusione di cellule tumorali alla cute normale, il materiale bioptico va sempre prelevato dall’interno della cavità orale, e non attraverso il derma soprastante. La resezione con intento terapeutico delle piccole lesioni (soprattutto quelle della mucosa labiale) può essere un’opzione all’epoca degli accertamenti iniziali, ma non è raccomandata la biopsia escissionale delle lesioni più estese 3. 

Oltre a facilitare la biopsia, l’anestesia generale permettere in primo luogo di esaminare accuratamente il cavo orale. È necessario un esame accurato della faringe, delle tonsille, del palato duro, e dei margini macroscopici della lesione. In secondo luogo, vanno eseguite radiografie orali o una tomografia computerizzata (TC) del capo, per valutare l’estensione della malattia a livello microscopico. La scansione TC consente un dettaglio migliore e può servire per analizzare con maggiore precisione l’ubicazione della massa, la sua estensione e la lisi ossea sottostante. Grazie all’imaging avanzato, è possibile valutare la resecabilità chirurgica e analizzare l’approccio chirurgico migliore, nonché analizzare le probabilità di ottenere ampi margini chirurgici. Inoltre, consente di valutare l’assorbimento del mezzo di contrasto nei linfonodi drenanti. La TC permette inoltre di pianificare il trattamento radioterapico dove la resezione chirurgica non sia opportuna o sia rifiutata dal proprietario. 

L’ulteriore stadiazione deve includere di routine l’aspirazione del linfonodo mandibolare drenante, se palpabile (anche se considerato normale alla palpazione) e l’aspirazione delle tonsille (se dovessero apparire macroscopicamente anormali). I linfonodi regionali includono quelli mandibolari, parotidei e retrofaringei mediali, e tuttavia sono solitamente palpabili solo i linfonodi mandibolari. L’imaging della cavità toracica è fondamentale per valutare per le eventuali metastasi a distanza, utilizzando radiografie toraciche in tre proiezioni o estendendo la TC alla cavità toracica. 

Il sistema di stadiazione clinica per i tumori orali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è applicabile ai tumori orali del cane (Tabella 1), e va sempre preso in considerazione, dato che lo stadio clinico della malattia può essere prognostico nel caso dei tumori orali, soprattutto per il melanoma maligno. 

Le neoplasie orali sono di solito localmente aggressive, con potenziale metastatico da basso a intermedio (a parte il melanoma maligno). Colpiscono solitamente animali >8 anni d’età e tutti causano comunemente una lisi ossea. Le razze a rischio maggiore per lo sviluppo dei tumori orali includono Cocker Spaniel, Pastore Tedesco, Pointer Tedesco a pelo corto, Weimaraner, Golden Retriever, Gordon Setter, Barbone nano, Chow-Chow e Boxer 3. 

La chirurgia e la radioterapia sono i pilastri del trattamento per tutti i tumori orali. L’estensione dell’approccio chirurgico sarà dettata dalla posizione e dalle dimensioni della lesione. Nella maggior parte dei casi sarà necessaria una resezione ossea ma questa prospettiva va precisata ai proprietari al fine di ottenere l’autorizzazione, per consentire un controllo locale migliore del tumore. Il risultato funzionale ed estetico nella maggior parte dei pazienti dopo mandibolectomia (segmentale o di un solo lato), maxillectomia (segmentale) od orbitectomia, è generalmente molto buono e la soddisfazione dei proprietari viene ritenuta elevata. Con la maggior parte dei tumori orali, sono necessari margini di 2 cm per un controllo locale ragionevole, ma questo obiettivo può essere molto difficile da raggiungere nei tumori situati caudalmente o in quelli che intersecano la linea mediana del palato. 

La radioterapia può essere promossa come terapia primaria, in qualità di protocollo con intento curativo o come terapia palliativa, oppure in aggiunta all’escissione chirurgica incompleta o marginale di un tumore orale. In questo caso, stabilire un protocollo di trattamento appropriato per ogni paziente richiede di considerare l’attività biologica del particolare tipo di tumore e stimarne la responsività, a livello macroscopico o microscopico. 

Tumori orali nel cane 

Questi tumori sono localmente aggressivi e hanno un potenziale metastatico elevato. Le sedi tipiche per le metastasi includono i linfonodi regionali (fino al 74%) e i polmoni (fino al 67%). Il sistema di stadiazione dell’OMS per il melanoma maligno del cane è prognostico, e le dimensioni del tumore hanno la massima rilevanza. Il tasso metastatico dipende dalle dimensioni, dalla sede e dallo stadio. Altri fattori prognostici sfavorevoli includono margini chirurgici incompleti, ubicazione (mandibola caudale e mascella rostrale), indice mitotico >3, lisi ossea 5, e (più recentemente documentati) livelli elevati della proteina Ki67 al dosaggio su campione bioptico 6.

La chirurgia e la radioterapia permettono entrambe un controllo locale del tumore solitamente molto valido. I timori associati al trattamento di questa neoplasia sono dovuti ai limiti delle terapie sistemiche fattibili attualmente disponibili, e al fatto che questi pazienti muoiono a causa delle metastasi a distanza. 

Lo standard di cura, laddove non siano state documentate metastasi a distanza, è considerato la resezione chirurgica della massa con ampi margini. La chirurgia è considerata veloce ed economicamente accettabile nella maggior parte dei casi, e può spesso avere intento curativo. La radioterapia può essere utilizzata in caso di escissione chirurgica incompleta/limitata, o al posto della resezione del tumore macroscopico quando la chirurgia non è ritenuta opportuna. In questo caso, sono stati utilizzati protocolli ipofrazionati da 6-9 Gy settimanali per una dose totale di 24-36 Gy, con tassi di risposta eccellenti per quanto riguarda il controllo locale. 

Il melanoma maligno è considerato relativamente resistente alla chemioterapia. Gli agenti a base di platino sono quelli utilizzati più spesso, per il controllo sistemico e/o per la radiosensibilizzazione. Sia il carboplatino che il melfalan sono stati descritti come possibili agenti, ma i tassi di risposta complessiva documentati sono <30% 3. 

La prognosi per i cani con melanoma maligno è sfavorevole. Un melanoma in stadio I trattato con le terapie standard, tra cui chirurgia, radioterapia e chemioterapia, ha un tempo di sopravvivenza mediano di 12-14 mesi, con la maggior parte dei cani che muoiono per la malattia metastatica, piuttosto che la recidiva locale 5. È per questo che sono necessarie indagini sulle terapie sistemiche per affrontare la malattia metastatica secondaria. L’immunoterapia è una di quelle dotate di un certo potenziale terapeutico, e in alcuni paesi è stato approvato un vaccino a base di DNA ricombinante per i cani affetti da melanoma orale. Il vaccino codifica la versione umana di una proteina chiamata tirosinasi che è presente sulle cellule tumorali del melanoma, sia umano che canino. La vaccinazione stimola il cane a produrre tirosinasi, e di conseguenza il sistema immunitario del cane genera una risposta verso la proteina, attaccando infine la tirosinasi presente sulle cellule del melanoma 7. Il vaccino viene somministrato per via intradermica ogni 2 settimane per un ciclo di 4 trattamenti, seguito da richiami ogni 6 mesi. Sebbene costoso, è accompagnato da pochi effetti indesiderati. 

La sovraespressione di COX-2 nei melanomi cutanei, orali e oculari, ha portato a ritenere che i FANS possano avere un ruolo nel trattamento di questa neoplasia maligna 8. Le ricerche in corso stanno valutando l’espressione di KIT, un recettore transmembrana tirosinchinasico presente nel melanoma maligno, e il suo utilizzo come obiettivo per i nuovi farmaci antitumorali. Il ruolo potenziale degli inibitori della tirosina chinasi nel trattamento di questo tumore è ancora nelle fasi iniziali. 

Per l’SCC non-tonsillare, come con qualsiasi tumore orale, sono significative la posizione e le dimensioni, e la sfida in questo caso è il controllo locale del tumore. Nonostante il basso potenziale metastatico, in questi pazienti è indispensabile eseguire una stadiazione completa prima di stabilire la terapia definitiva. Il tumore locale può essere controllato con la chirurgia o la radioterapia, e in molti casi viene ritenuta ideale la combinazione di entrambi. L’esito è migliore per le lesioni mandibolari piuttosto che quelle della mascella. Dopo la mandibolectomia, è stato segnalato un tasso di recidiva dell’8% quando il margine minimo era di 1 cm, con un tasso di sopravvivenza a un anno del 91% e un tempo di sopravvivenza mediano di 19-26 mesi. Dopo la maxillectomia, i tassi di recidiva locale erano del 29%, con un tasso di sopravvivenza a un anno del 57% e tempo di sopravvivenza mediano di 10-19 mesi 10.

Per la rimozione dell’SCC si raccomanda un margine chirurgico di 2 cm. Se la chirurgia non è praticabile (a causa delle dimensioni o della posizione), o quando i margini chirurgici sono incompleti o limitati, è appropriata la radioterapia definitiva. Diversi studi hanno esaminato il tempo di sopravvivenza dopo la radioterapia. In uno studio condotto su 19 cani trattati con un ciclo completo di radioterapia, il tempo di sopravvivenza totale libera da progressione è stato di 36 mesi, e in questo caso la ragione più comune per l’insuccesso del trattamento è stata la recidiva locale del tumore, piuttosto che lo sviluppo di metastasi regionali. Un altro rapporto ha registrato un intervallo mediano libero da malattia di 12 mesi e una sopravvivenza di 14 mesi per i cani trattati un ciclo completo di radioterapia 10. Il controllo locale del tumore è risultato migliore con i tumori più piccoli, quelli situati rostralmente, sulla mandibola e nei pazienti più giovani. 

La chemioterapia non è solitamente indicata per l’SCC orale, ma può essere utilizzata nei cani con malattia metastatica identificata, in quelli con forte carico tumorale, o i cui proprietari non accettano la chirurgia e/o la radioterapia. In questo caso, è appropriato considerare un agente a base di platino. I FANS sono un adiuvante ragionevole tra i possibili standard di cura, insieme alla chemioterapia o come monoterapia dove non sono accettate terapie più aggressive. 

Il CAA colpisce più comunemente la mandibola rostrale, e le razze sovrarappresentate sono Golden Retriever, Akita, Cocker Spaniel e Cane da Pastore delle Shetland 3 12. L’aspetto tipico è a cavolfiore, rosso e ulcerato (Figura 3). Sebbene considerati localmente aggressivi, non risulta che questi tumori producano metastasi, per cui il pilastro del trattamento è il controllo locale. La chirurgia, comprese mandibolectomia o maxillectomia, è il trattamento preferito e l’ampia escissione determina tassi di recidiva locale bassi. Per determinare l’entità esatta del coinvolgimento osseo sottostante è utile eseguire una TC (Figura 4). Laddove sia considerato improbabile ottenere ampi margini chirurgici o si voglia preservare la funzione o l’aspetto estetico, si può anche impiegare la radioterapia definitiva. Le radioterapia ha determinato tassi di risposta eccellenti, con tassi di recidiva locale fino al 18%. La recidiva è più probabile nei tumori di maggiori dimensioni 13. La bleomicina intralesionale è un’altra opzione descritta per il trattamento del CAA 14. La prognosi per questo tipo di tumore è eccellente e, nella maggior parte dei pazienti, l’eventuale decesso non è correlato al tumore odontogeno. 

Una recente pubblicazione ha descritto un’escissione chirurgica con margine meno ampio per il trattamento di questo tipo di tumore. In questo caso, si lascia intatto l’osso corticale ventrale della mandibola o il settore dorsale della mascella, mentre si rimuovono il tumore, i denti circostanti e le strutture periodontali. Gli evidenti vantaggi includono una deviazione mandibolare minore e un’occlusione dentale migliore. In 9 casi con follow-up da 3 mesi a 5 anni non sono state registrate recidive, ed è stata documentata un’elevata soddisfazione del cliente 15. Le lesioni selezionate per tale intervento chirurgico erano piccole (<2 cm) e accompagnate da coinvolgimento osseo <3 mm, il che potrebbe indicare che l’ampia escissione tradizionale dovrebbe continuare ad essere appropriata per le lesioni di dimensioni maggiori. 

Tumori orali nel gatto 

Carcinoma squamocellulare 

È il tumore orale più comune nel gatto, dato che rappresenta circa il 65% dei tumori osservati. Può nascere da qualsiasi superficie mucosale orale, inclusa la regione sublinguale, le tonsille e la faringe. Il tumore è localmente molto aggressivo e provoca spesso una lisi ossea sottostante. Il tasso metastatico al linfonodo regionale e quello a distanza sono bassi, con valore stimato del 10%. Gli studi epidemiologici suggeriscono che diversi fattori di rischio possano predisporre allo sviluppo dell’SCC, ma non sono ancora stati intrapresi studi controllati prospettici per analizzare ulteriormente questa possibilità 16. L’età media dei gatti colpiti è di 10-12 anni. Qualsiasi lesione orale in un gatto anziano dovrebbe essere subito sottoposta a biopsia, dato che la diagnosi precoce può migliorare la prognosi. Molti gatti sono portati in visita perché i proprietari hanno rilevato una massa orale, e i segni clinici più comuni includono ipersalivazione, alitosi e, in alcuni casi, disfagia. La stadiazione deve seguire lo stesso schema dei tumori orali nel cane, inclusa la citologia del linfonodo mandibolare regionale e radiografie toraciche in tre proiezioni. Mentre le radiografie orali possono essere utili e ragionevoli per determinare la lisi ossea sottostante, l’imaging TC consente una maggior precisione nella valutazione del coinvolgimento osseo e dovrebbe essere eseguita ogni qual volta si consideri una terapia aggressiva. 

L’SCC rimane molto difficile da trattare e comporta una prognosi grave. Sebbene si possa ricorrere alla chirurgia e alla radioterapia, il tempo di sopravvivenza mediano è breve, con tempi di sopravvivenza >3 mesi non comuni e un tasso di sopravvivenza a un anno <10%. Tuttavia, la prognosi è potenzialmente migliore nei pazienti con lesioni piccole e ubicate rostralmente, dove si può eseguire un’ampia escissione chirurgica e/o impiegare la radioterapia adiuvante. La resezione della mandibola, più la radioterapia con intento curativo, forniscono una sopravvivenza mediana di 14 mesi. Nella maggior parte dei casi, la sola chirurgia non offre un tempo di sopravvivenza significativamente esteso, dato che la malattia è così localmente invasiva da rendere tipicamente non praticabile un’escissione con margini ampi. Allo stesso modo, la radioterapia palliativa non ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza rispetto ai casi non trattati. Nessuna chemioterapia ha finora dimostrato di essere un trattamento efficace. Storicamente, i risultati sono migliorati con la combinazione di radioterapia e radiosensibilizzanti, ma dopo il suo impiego è stata documentata una rapida recidiva. Un recente lavoro ha descritto un protocollo radioterapico accelerato con chemioterapia concomitante. I gatti hanno ricevuto 14 frazioni da 3,5 Gy per un totale di 49 Gy in un periodo di nove giorni, ricevendo al contempo carboplatino per via endovenosa. Il protocollo è stato intenso ma ben tollerato, con un tempo di sopravvivenza mediano di 169 giorni. I gatti con la malattia localizzata alle tonsille o alla guancia hanno avuto un tempo di sopravvivenza maggiore 17. 

Il trattamento antidolorifico e l’istituzione di una terapia con FANS e antibiotici, assieme a frequenti valutazioni della qualità di vita, sono fondamentali per la gestione medica di questi casi. 

Conclusione

L’eziologia del cancro orale nel cane e nel gatto è scarsamente documentata. Dal punto di vista comparativo, il tumore orale più comune nell’uomo, l’SCC, è associato all’uso di alcol e tabacco. Analogamente, in questo caso, lo stadio clinico, la sede e il grado istologico sono prognostici, e le opzioni terapeutiche si basano sulla chirurgia e la radioterapia. Gli accertamenti diagnostici iniziali per i tumori orali nel cane e nel gatto sono essenziali per stabilire la diagnosi definitiva, la stadiazione clinica e le opportune opzioni terapeutiche, così come la prognosi in ogni singolo caso. Con l’eccezione del melanoma maligno, il controllo locale della malattia è tipicamente l’obiettivo principale per i tumori più comuni. I recenti progressi e l’affinamento della nostra capacità di erogare la radioterapia (Figura 5) ai pazienti veterinari dovrebbe comportare un aumento nel suo utilizzo per trattare questi tumori, e come parte di un approccio terapeutico multimodale che impiega sia la chirurgia che la chemioterapia, quando occorre.