Патологічна гіперкальціємія в собак

Вступ

Кальцій — це п'ятий за поширеністю елемент в організмі, що існує у вигляді незамінного катіона, який міститься в біологічних рідинах, а також зберігається в клітинних органелах. Він відповідає за багато життєво важливих внутрішньоклітинних і позаклітинних функцій, зокрема нервово-м'язову передачу, ферментативні реакції, згортання крові, вазомоторний тонус, секрецію гормонів і метаболізм кісткової тканини. Хоча кальцій широко розподіляється в клітинних тканинах, швидкі коливання внутрішньоклітинного кальцію виступають первинним регулятором клітинних реакцій після активації рецепторів плазматичної мембрани, а також слугують вторинним месенджером, відповідальним за передавання зовнішніх сигналів у клітини для організації подальших біологічних функцій 1.

Хоча внутрішньоклітинний кальцій критично важливий для нормальної життєдіяльності клітин, клінічне вимірювання кальцію обмежується його присутністю в рідинах організму, де він існує в трьох різних формах, а саме: іонізований, зв'язаний з білками та у комплексі з аніонами або органічними кислотами. Іонізований кальцій (iCa) — це біологічно активна форма, яка може проникати через плазматичні мембрани завдяки проникним іонним каналам, активним транспортерам і катіонообмінникам 2, і становить 50 % від загального кальцію в сироватці крові. Решта приблизно розподіляється на 40 % у вигляді зв'язаного з білками й на 10 % — у вигляді кальцію в комплексах.
Беручи до уваги його важливість у функціонуванні клітин, концентрацію iCa необхідно жорстко регулювати для забезпечення належної фізіологічної активності безлічі клітинних, тканинних і органних систем; це досягається завдяки узгодженій дії паратиреоїдного гормону (ПТГ), 1,25-дигідроксихолекальциферолу (активного вітаміну D3 або кальцитріолу) та кальцитоніну 3.

Подібно до своєї важливості для внутрішньоклітинної сигналізації, кальцій у позаклітинній рідині також регулює клітинні функції багатьох життєво важливих залозистих та епітеліальних тканин, зокрема паращитоподібної залози, тиреоїдних С-клітин і нирок.

Гомеостаз кальцію

Три основні медіатори — паратгормон, кальцитонін і кальцитріол — відповідають за збалансування концентрації кальцію в організмі шляхом здійснення комплементарної та/або синергічної біологічної активності на три органи-мішені, а саме нирки, тонку кишку та неорганічний кістковий матрикс (гідроксиапатит) 1 (рисунок 1).

 

 

ПТГ виконує роль головного регулятора, який керує щохвилинними коливаннями рівня кальцію в організмі. Якщо рівень кальцію підвищується, секреція ПТГ знижується, що призводить до втрати кальцію через дистальні канальці нирок, зниження всмоктування кальцію в кишківнику та зменшення остеокластичної резорбції кісткової тканини 4. І навпаки при зниженні рівня кальцію в сироватці крові паращитоподібні залози виділяють ПТГ, який діє на дистальні ниркові канальці, спричиняючи повторне всмоктування кальцію та виведення фосфору з нирок. ПТГ також опосередковано сприяє всмоктуванню кальцію в тонкій кишці шляхом перетворення вітаміну D у високоактивний вітамін D3 (кальцитріол) у проксимальних ниркових канальцях через регуляцію активності 1-альфа-гідроксилази 4. Крім того, ПТГ діє на скелетну тканину, стимулюючи проліферацію наявних кісткоутворювальних клітин (остеобластів), що є раннім ефектом і підвищує мінеральну щільність кісткової тканини 5. Однак постійна сигналізація ПТГ може підвищувати експресію остеобластами активатора рецептора ліганда ядерного фактора k-B (RANKL), що призводить до активації та виживання остеокластів, з подальшим посиленням резорбтивної активності кісткової тканини 6.

Кальцитріол бере участь у регуляції рівня кальцію переважно через посилення синтезу білків кальбіндину-D, які підвищують всмоктування кальцію з їжі в тонкій кишці з подальшим вивільненням його в кров 7. Кальцитріол також може діяти як регулятор негативного зворотного зв'язку, перетворюючись на 24,25-дигідроксихолекальциферол, який є менш активним, а також негативно регулювати рівень кальцію шляхом зменшення транскрипції мРНК ПТГ.

Кальцитонін не є основним фактором у щохвилинній регуляції кальцію, але слугує екстреним гормоном для зниження його рівня в сироватці крові при швидкому підвищенні рівня кальцію. Кальцитонін вивільняється С-клітинами щитоподібної залози, стимульованими гіперкальціємією та прийманням їжі з високим вмістом кальцію, що призводить до секреції ентеральних гормонів (наприклад, гастрину та холецистокініну), і його біологічна активність переважно опосередкована інгібуванням остеокластичної резорбції кісткової тканини 8.

Диференціальна діагностика

Як у собак, так і у котів гіперкальціємія пов'язана з різноманітними фізіологічними та патологічними станами, що можна умовно поділити на паратиреоїд-залежні та паратиреоїд-незалежні. Паратиреоїд-залежні причини охоплюють первинний гіперпаратиреоз і (рідко) вторинний аліментарний або нирковий гіперпаратиреоз. Усі інші причини гіперкальціємії вважаються паратиреоїд-незалежними й охоплюють різноманітні патології, такі як рак (рисунки 2 і 3), токсичні, ідіопатичні, метаболічні, скелетні та гранулематозні захворювання 9. У нещодавніх дослідженнях, у яких оцінювали велику вибірку домашніх тварин, найпоширенішими патологічними причинами іонізованої гіперкальціємії в собак були новоутворення, первинний гіперпаратиреоз і гіпоадренокортицизм. Для порівняння найпоширенішими причинами в котів є новоутворення (наприклад, плоскоклітинна карцинома порожнини рота), хронічні захворювання нирок, ідіопатична гіперкальціємія (вторинна через порушення в кальцій-чутливому апараті) і (рідше) D-гіпервітаміноз 10 11 12 13 14. Загалом, найпоширенішою причиною гіперкальціємії серед домашніх тварин є рак: приблизно в 60 % собак (і 30 % котів) діагностують гіперкальціємію, пов'язану з раком 11 12 13 (рисунки 4 і 5). Існують різні мнемонічні позначення або абревіатури для нагадування про різні клінічні випадки, пов'язані з гіперкальціємією. З огляду на те, що вона часто може бути передвісником значних первинних патологій, дуже доречною мнемонікою є «GOSH DARN IT» (таблиця 1).

Хоча підвищення рівня кальцію, вторинне щодо раку, є поширеним явищем, воно може бути зумовлене кількома окремими механізмами 15 16. Основною і найпоширенішою причиною гіперкальціємії є вироблення пухлинними клітинами розчинних факторів, що призводить до резорбції кісткової тканини; цей стан відомий як гуморальна гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях (ГГЗН). Другий механізм — це пряма інвазія пухлинних клітин у кістку, яка викликає остеоліз, що часто спостерігається при карциномах або гемопоетичних злоякісних новоутвореннях кісткового мозку, таких як лейкемія, лімфома та множинна мієлома. І нарешті, найрідше, активна форма вітаміну D, що виробляється клітинами з експресією 1-α-гідроксилази, підсилює кишкове всмоктування кальцію.

Таблиця 1. GOSH DARN IT — корисна мнемоніка та акронім причин гіперкальціємії.

Гуморальна гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях (ГГЗН)

Гуморальна гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях може супроводжуватися злоякісною секрецією паратиреоїдний гормон-пов'язаного пептиду (PTHrp), який структурно подібний до ПТГ 17, і цитокінів, таких як IL-1, IL-6 або фактор некрозу пухлин 15. Ці гуморальні фактори призводять до генералізованої та дифузної остеокластичної резорбції без видимого рентгенологічного ураження кісток. Оскільки PTHrp — це секреторний білок, будь-який тип клітин, що є секреторними за своєю природою й зазнають злоякісної трансформації, потенційно може вивільняти надмірну кількість гормону.

Лімфома (LSA) є найпоширенішою причиною ГГЗН, особливо медіастинальна лімфома, однак до інших пухлин, відповідальних за гіперкальціємію у собак (і котів), належать аденокарцинома анальної пазухи апокринної залози (AGASACA), карцинома щитоподібної залози, множинна мієлома, багатокісткові пухлини кісток, тимома, плоскоклітинна карцинома, карцинома/аденокарцинома грудної залози, меланома, меланоцитоз, первинна пухлина легень, хронічний лімфоцитарний лейкоз, ангіоміксома нирок і пухлини паращитоподібних залоз. Здебільшого гіперкальціємія спостерігається в 10–35 % собак з LSa, ≥ 25 % собак з AGASACA та приблизно у 20 % собак з множинною мієломою.

Клінічні ознаки

З огляду на широкий спектр фізіологічних функцій іонів кальцію, як гіперкальціємія, так і гіпокальціємія спричиняють полісистемні ефекти 10 ,11. Підвищена концентрація кальцію в сироватці крові спричиняє зниження клітинної функції через зміну проникності клітинної мембрани та активності мембранних помп. Підвищення рівня внутрішньоклітинного iCa може спричинити порушення клітинної функції та зменшення генерації енергії, що може призвести до клітинної смерті та дистрофічної та/або метастатичної мінералізації. Хоча гіперкальціємія може впливати на багато тканин, найбільше клінічне значення має вплив на центральну нервову систему, шлунково-кишковий тракт, серце та нирки. Незалежно від причини, що викликала гіперкальціємію, порушення функції нирок є важливою клінічною ознакою гіперкальціємії, особливо на тлі неоплазії 18. Клінічні ознаки, пов'язані з гіперкальціємією, можуть бути неспецифічними, підступними за своєю природою й різнитися за ступенем тяжкості, але загальні ознаки можуть охоплювати первинну поліурію з компенсаторною полідипсією (ПУ/ПД), анорексію, млявість, слабкість, блювання, депресію, посмикування м'язів, серцеві аритмії та судоми 9. Ці дані можна порівняти з гіперкальціємією в котів, у яких одними з найтиповіших ознак є порушення з боку шлунково-кишкового тракту, зокрема анорексія та блювання 19.

Діагностичний підхід до пацієнта з гіперкальціємією

У домашніх тварин вимірювання iCa є точнішим, ніж визначення загального рівня кальцію. Цікаво, що величина підвищення концентрації кальцію має тенденцію бути вищою у випадках гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях, ніж при інших причинах 12 13. При підозрі на гіперкальціємію в пацієнта першим клінічним кроком має бути ретельне збирання анамнезу та фізикальне обстеження, що передбачає ретельну оцінку периферичних лімфатичних вузлів і ректальну пальпацію (для перевірки на наявність AGASACA) (рисунки 6-8). Спираючись на ці результати, можна провести додаткову діагностику (включно з загальним аналізом крові, біохімічним аналізом, аналізом сечі, рентгенографією органів грудної клітки та УЗД органів черевної порожнини) для виявлення потенційних результатів, які можуть додатково підтвердити клінічні підозри або навпаки допомогти виявити патології, які не були явно виявлені під час фізикального обстеження.

Якщо причину гіперкальціємії не вдається виявити за допомогою цих методів діагностики, можна провести додаткові обстеження, зокрема виміряти циркулюючі концентрації сироваткового ПТГ, PTHrp (паращитовидного гормоноподібного пептиду) та кальцитріолу в сироватці крові. У пацієнтів з гіперкальціємією при злоякісних новоутвореннях концентрація ПТГ в сироватці крові повинна бути низькою або не визначатися, тоді як рівень PTHrp в сироватці крові може бути вимірюваним та/або підвищеним. Сироватковий кальцитріол зазвичай у нормі, але може бути підвищеним або зниженим. Якщо первинну причину не вдається встановити, окрім цих традиційних методів діагностики, можна провести додаткові дослідження, такі як оглядові рентгенограми кісток, сканування кісток (ядерна сцинтиграфія), аспірація кісткового мозку та комп'ютерна томографія (КТ) (рисунки 9-11).

Порушення кальцієвого обміну може спостерігатися при серйозних і загрозливих для життя станах, і незалежно від первинної причини, гіперкальціємія може призвести до ускладнень, що обмежують життя, якщо її не лікувати 20. Для вимірювання iCa потрібні спеціалізовані аналізатори, які не завжди доступні для ветеринарів. Намагаючись подолати це обмеження, лікар часто повинен покладатися на розшифрування нюансів загального рівня кальцію (tCa), який включає всі три фракції кальцію в сироватці крові. На жаль, може бути складно зробити точну інтерпретацію, оскільки загальний рівень кальцію не є достовірним відображенням стану iCa у кожного конкретного пацієнта. Хоча були запропоновані формули корекції загального рівня кальцію з використанням альбуміну та загального білка, їх не можна вважати надійними, і вони не змогли підтвердити та покращити спостережувану діагностичну невідповідність між загальним рівнем кальцію та iCa 20, 21. Через це рекомендується проводити подальше дослідження будь-яких відхилень у показниках загального рівня кальцію за допомогою додаткової діагностики для безпосереднього кількісного визначення істинної концентрації iCa.

Лікування

З огляду на те, що гіперкальціємія може виникати внаслідок широкого спектра захворювань, правильне лікування, вираженість клінічних симптомів і загальний прогноз залежать від первинного етіопатогенезу.
Не існує єдиного протоколу лікування, який був би стабільно ефективним для всіх причин, проте індукція виведення кальцію з сечею може забезпечити негайну клінічну користь для більшості пацієнтів. Радикальне й оптимальне лікування гіперкальціємії досягається шляхом виявлення та лікування первинної причини, хоча точна ідентифікація деяких процесів хвороби може бути складнішою і важкодосяжною. Зрештою, саме клінічний стан пацієнта визначає, наскільки агресивним має бути лікування.
Найефективнішим лікуванням гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях є видалення первинного новоутворення хірургічним шляхом, якщо це анатомічно можливо, індукція клінічної ремісії за допомогою хіміотерапії (найчастіше застосовується при гіперкальціємії, пов'язаній з лімфосаркомою) або променевої терапії. Емпірично, концентрація кальцію в сироватці крові 16 мг/дл (4 ммоль/л) або більше рекомендована як підстава для початку агресивної терапії; однак інтенсивність ведення пацієнта повинна бути індивідуальною й ґрунтуватися на оцінці в режимі реального часу та результатах діагностики.
Несприятливий прогноз потрібно очікувати в особливо скомпрометованих пацієнтів з будь-якою з наведених нижче характеристик:

• клінічно хворі пацієнти з гіперкальціємією понад 16 мг/дл (4 ммоль/л),
• пацієнти з тяжкою нирковою азотемією,
• пацієнти, в яких кальцієво-фосфорний добуток перевищує 60 з подальшою метастатичною мінералізацією,
• пацієнти з гіперкальціємією при злоякісних новоутвореннях, пов'язаних із солідними пухлинами, які не піддаються хірургічному видаленню.

Початкове втручання для лікування має складатися з агресивної інфузійної терапії ізотонічним (0,9 %) розчином натрію хлориду для корекції наявної дегідратації, що є загальним наслідком первинної поліурії, спричиненої гіперкальціємією (так званий вторинний нефрогенний нецукровий діабет). Гемоконцентрація через зниження клубочкової фільтрації призводить до додаткової затримки кальцію в організмі, оскільки нирки намагаються зберегти натрій, що зменшує виведення кальцію з сечею 9. Виважене введення в/в фізіологічного розчину не тільки відновить гідратацію, але й матиме додаткову перевагу — сприятиме збільшенню об'єму крові зі збільшенням швидкості клубочкової фільтрації та, як наслідок, посиленому кальціурезу. Фізіологічний розчин не містить додаткового кальцію, а високий вміст натрію конкурує з кальцієм за ниркову канальцеву абсорбцію, що додатково сприяє виведенню кальцію 22. Після досягнення достатньої регідратації рекомендовано застосування петльових діуретиків (наприклад, фуросемід у дозуванні 2-4 мг/кг двічі або тричі на день внутрішньовенно, підшкірно або перорально) у поєднанні з продовженням терапії фізіологічним розчином для подальшого сприяння виведенню кальцію з сечею та зменшення імовірності розвитку ятрогенної гіперволемії. Однак потрібно дотримуватися обережності, щоб запобігти зневодненню в таких пацієнтів, оскільки гемоконцентрація може звести нанівець бажаний кальціурез.

Глюкокортикоїди можуть швидко принести користь у лікуванні певних причин гіперкальціємії. Однак, в ідеалі, перед призначенням глюкокортикоїдів потрібно визначити первинну причину, оскільки нерозбірливе призначення глюкокортикоїдів може заплутати остаточний діагноз (наприклад, прихована первинна кровотворна неоплазія) або навіть може бути протипоказаним з медичного погляду (наприклад, інфекційна гранулематозна хвороба). Глюкокортикоїди допомагають знизити рівень кальцію в сироватці крові, зменшуючи кісткову резорбцію, перешкоджають всмоктуванню кальцію в кишківнику та збільшують виведення кальцію нирками 22. Вони особливо корисні при лікуванні гіперкальціємії, пов'язаної зі злоякісними новоутвореннями, такими як лімфома, анальна аденокарцинома залоз анального мішка (AGASACA), множинна мієлома, тимома, гіпоадренокортицизм або гіпервітаміноз D. Найчастіше застосовують преднізон (1–2,2 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно, підшкірно або перорально) та/або дексаметазон (0,1–0,22 мг/кг двічі на добу); обидва препарати є недорогими та широко доступними. Ці дози потрібно відповідно знижувати, причому пацієнти не повинні отримувати такі високі дози протягом тривалого часу.

Бісфосфонати — це ще один варіант лікування гіперкальціємії; це препарати, які були розроблені для пригнічення патологічної кісткової резорбції, пов'язаної з остеопорозом та метастазами в скелет у людини. Золедронат і памідронат найчастіше використовують у медицині людини; вони здатні нормалізувати рівень кальцію за 4–10 днів, а їхній ефект триває приблизно 1–4 тижні 23. Хоча наразі існує більше даних щодо застосування памідронату, золедронат продемонстрував свою ефективність у контролі гострої гіперкальціємії в собак 24. Дозування окремих бісфосфонатів відрізняється через відмінності в антирезорбтивній здатності та потенційних побічних реакціях (рисунок 12). Рекомендована доза золедронату становить 0,1–0,25 мг/кг після розведення у фізіологічному розчині та в/в введення у вигляді інфузії з постійною швидкістю протягом 15–20 хвилин, тоді як доза памідронату становить 1,0–2,0 мг/кг після розведення у фізіологічному розчині, який вводять протягом 2–4 годин. Важливим моментом при застосуванні цих препаратів є те, що болюсна інфузія великих доз у доклінічних дослідженнях токсичності могла спричинити гостре ураження нирок. Хоча вищезазначені рекомендовані практики дозування для ветеринарних пацієнтів передбачають більшу тривалість інфузії, а отже, значно зменшують потенціал ураження нирок, все-таки рекомендується ретельно контролювати функцію нирок пацієнта впродовж курсу терапії. Варто зазначити, що алендронат, пероральний бісфосфонат, було досліджено для застосування в котів зі стійкою ідіопатичною гіперкальціємією, і, як видається, він добре переноситься 14, 25, але необхідні подальші дослідження для оцінки його ефективності, зважаючи на його вкрай низьку пероральну біодоступність, а також для визначення того, чи потрібно рекомендувати його замість інших бісфосфонатів у цього виду тварин.

 

 

Мітраміцин, кальцитонін і галію нітрат є іншими теоретичними методами медикаментозного лікування гіперкальціємії, але всі вони мають обмежену користь через вартість, побічні реакції та схеми застосування. Мітраміцин (плікаміцин) — це протипухлинний антибіотик, який інгібує синтез РНК в остеокластах, що призводить до швидкого інгібування резорбції кісткової тканини 22. Цей препарат втратив популярність як у ветеринарії, так і в медицині через потенційну здатність провокувати тромбоцитопенію, нирковий і печінковий некроз та гіпокальціємію. Іншим варіантом лікування є кальцитонін, оскільки він послаблює кісткову резорбцію, інгібуючи активність і утворення остеокластів. Як результат, він швидко знижує концентрацію кальцію в сироватці крові протягом декількох годин після введення, що швидше, ніж будь-який інший метод лікування, але його ефект є відносно короткочасним через компенсаторне зниження регуляції рецепторів. Галію нітрат — це протипухлинний засіб, який інгібує остеокласти та зменшує резорбтивну розчинність гідроксиапатиту шляхом зв'язування з кристалами гідроксиапатиту. Цей препарат зазвичай застосовують у випадках, рефрактерних до бісфосфонатів, і деякі дослідження показали, що він ефективніший за бісфосфонати щодо зниження рівня кальцію у випадках гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях. Однак він не вважається препаратом першої лінії через його потенційну нефротоксичність.

Висновок

Концентрація іонізованого кальцію дуже жорстко регулюється в організмі, а її зміни можуть призвести до значних і шкідливих системних поліорганних ефектів. Паранеопластична гіперкальціємія — це серйозне й відносно поширене ускладнення в собак, причому різні типи пухлин можуть індукувати гіперкальціємію через механізми, що змінюють кальцієвий гомеостаз і призводять до клінічного захворювання. У собак найпоширенішою неоплазією, що спричиняє гіперкальціємію, є Т-клітинна лімфома, але щоразу при виявленні в пацієнта підвищених концентрацій кальцію потрібно розглядати інші типи неоплазій та неопластичні захворювання. Хоча клінічні ознаки, пов'язані з гіперкальціємією, часто неспецифічні, важливо якнайшвидше виявити первинну причину. Після її виявлення призначення радикального лікування та підтримувального ведення пацієнта дозволить мінімізувати ускладнення, що загрожують життю, й максимізувати шанси на досягнення сприятливого результату.