Le manifestazioni cutanee della malattia sistemica

Introduzione

Nella pratica veterinaria capita spesso di trattare i segni dermatologici senza identificare una causa evidente. In genere, succede che il veterinario raccolga una breve anamnesi, esegua l‘esame obiettivo, tratti qualsiasi infezione secondaria e formuli una diagnosi provvisoria. Dato che la cute ha un numero limitato di modi per rispondere alle lesioni, questo approccio può far perdere l‘opportunità di diagnosticare una rara CMSD.

Sebbene inusuale, la CMSD può mimare molti problemi cutanei comunemente osservati, per cui è fondamentale ottenere un‘anamnesi approfondita e interpretare i riscontri clinici alla luce di queste informazioni. Un‘anamnesi completa include: età di esordio e durata; tutti i medicinali, le terapie topiche e gli integratori alimentari (sia per i pet che per il proprietario); qualità e composizione della dieta (per verificare eventuali carenze, integratori omeopatici); malattie/condizioni concomitanti e relativo trattamento; esposizione ad altri pet in casa o altri animali (ambulatorio veterinario/pensione/viaggio); presenza di prurito; risposta a una terapia specifica e qualsiasi evidenza di altri sistemi organici coinvolti.

In ogni paziente devono essere eseguiti i test diagnostici di laboratorio abituali (raschiato cutaneo, stripping dei peli, scotch test, striscio per impronta, coltura per i dermatofiti) per identificare l‘eventuale iperproliferazione microbica o demodicosi e gestire le esigenze della terapia di supporto. Riconoscere le alterazioni dermatologiche che agiscono da marcatori per specifiche condizioni interne consente al veterinario di scegliere test specifici per ottenere una diagnosi definitiva, ed è a questo punto che inizia il trattamento di successo per queste malattie rare. Questo articolo presenta una breve panoramica di alcune malattie sistemiche che annunciano la loro presenza con indizi dermatologici.

Disturbi paraneoplastici

I disturbi cutanei paraneoplastici sono conseguenza di una neoplasia in altre parti del corpo; il cancro stesso non è cutaneo 1. La causa delle lesioni cutanee associate è generalmente sconosciuta, ma può essere il risultato di un‘attività immunomediata, dell‘impatto di una proteina tumorale sulla cute o dello sviluppo di enzimi che interferiscono con la funzione cutanea normale. Questi pazienti possono presentare segni vaghi di malattia (letargia, perdita di peso, inappetenza, vomito, diarrea) ma le alterazioni cutanee annunciano l‘anomalia sistemica.

La dermatite necrolitica superficiale (chiamata anche DNS, oppure sindrome epatocutanea, eritema necrolitico migratorio [ENM], o necrosi epidermica metabolica), è una condizione rara e spesso fatale nei cani anziani (> 10 anni) di entrambi i sessi e razze di taglia inferiore 2 3 4 5 e, molto raramente, nei gatti 6 7. Sono presentazioni comuni il leccamento costante delle zampe o la difficoltà nel camminare. L‘anamnesi clinica include un esordio acuto di letargia e zoppia, inappetenza, poliuria/polidipsia (PU/PD), dolore e prurito cutanei e perdita di peso. Le lesioni cutanee sono spesso notevoli; ulcerazione e depigmentazione delle giunzioni mucocutanee e formazione di croste eritemiche ed essudative sui punti di attrito, inclusi gomiti e garretti, ascelle e inguine, e i cuscinetti plantari che mostrano ipercheratosi marcata (Figura 1) (Figura 2) (Figura 3). Sono frequenti le infezioni batteriche e da lieviti secondarie. Le lesioni cutanee sono marcatori per le forme avanzate della malattia epatica o della neoplasia pancreatica, e potrebbero precedere i segni clinici della malattia primaria di settimane o mesi. Nell‘uomo, la DNS è più spesso associata al glucagonoma, ma questo è raro nel cane. Un‘anamnesi di terapia farmacologica potenzialmente epatotossica (ketoconazolo, rifampicina, fenobarbitale, e così via) potrebbe indicare una possibile causa, ma più spesso l‘eziologia rimane sconosciuta 2 3 4 5. Le diagnosi differenziali nel cane includono pemfigo foliaceo (PF), lupus eritematoso sistemico (LES), eruzione da farmaci, dermatite che risponde allo zinco, linfosarcoma cutaneo/micosi fungoide (LSAC/ MF), e leishmaniosi. Nei gatti, le diagnosi differenziali includono PF, LES, dermatite esfoliativa, alopecia paraneoplastica felina e morbo di Cushing/sindrome della fragilità cutanea acquisita.

I test ematologici di routine mostrano spesso ipoalbuminemia, anemia non rigenerativa normocitica normocromica, iperglicemia, glicosuria, fosfatasi alcalina e ALT elevate, livelli aumentati di bilirubina totale e acidi biliari. L‘ipoaminoacidemia è un riscontro costante, a prescindere dalla diagnosi primaria, ed è ritenuta responsabile dei segni dermatologici 2 3 4 5 6 7. L‘ecografia addominale epatica potrebbe mostrare un pattern iperecogeno e ipoecogeno “a nido d‘ape” (epatopatia vacuolare idiopatica) ma l‘identificazione ecografica di un tumore pancreatico è rara. Le biopsie cutanee (che devono includere le aree con recente formazione di croste, ancora intatte) sono diagnostiche, mostrando una classica ipercheratosi paracheratosica diffusa, con edema epidermico intracellulare e intercellulare e infiltrato da perivascolare dermico superficiale a lichenoide (pattern rosso, bianco e blu) dopo colorazione con ematossilina-eosina 2 3 4 5 6 7. Le lesioni croniche potrebbero non mostrare l‘edema epidermico. È possibile che nelle croste superficiali siano identificate infezioni batteriche e da lieviti secondarie.

La DNS è una condizione grave, impegnativa da gestire e accompagnata da una prognosi grave poiché l‘epatopatia è spesso avanzata e irreversibile. La terapia punta a correggere la malattia sottostante, se possibile, fornendo una terapia di supporto. Gli animali con neoplasia pancreatica o epatopatia iatrogena hanno le possibilità di sopravvivenza migliori se è possibile rimuovere il tumore o se il farmaco viene interrotto abbastanza rapidamente da consentire al fegato di recuperare. Il trattamento dell‘epatopatia vacuolare idiopatica è limitato alla terapia di supporto, che comprende il trattamento delle infezioni cutanee secondarie e il supporto nutrizionale per correggere la carenza di aminoacidi. L‘iperalimentazione endovenosa con un integratore aminoacidico ipertonico fornito nel giro di 6-8 ore per 1-2 volte alla settimana finché le lesioni non migliorano, è utile in alcuni pazienti, ma se non c‘è risposta nelle prime due settimane, è improbabile che apporti benefici. Il supporto dietetico include l‘aggiunta alla dieta di acidi grassi omega-3, zinco e proteine di alta qualità. La terapia con glucocorticoidi potrebbe determinare un miglioramento temporaneo dei segni cutanei, ma lo stato di intolleranza al glucosio e il rischio di indurre il diabete mellito potrebbero precluderne l‘uso.

L‘alopecia paraneoplastica felina (APF) ha un‘anamnesi di alopecia non pruriginosa ad esordio acuto, rapidamente progressivo, che colpisce il torace ventrale, le ascelle, l‘addome e le regioni mediali e caudali delle cosce, estendendosi al perineo, alle zampe e al piano nasale (Figura 4). Un classico aspetto luccicante o brillante della cute lo differenzia da altre cause di alopecia, ma potrebbe non essere presente in ogni caso. Può esserci una formazione di croste da lieve a moderata sul margine della cute coperta di peli e il mantello perde facilmente peli in queste aree. Il prurito nei margini coperti da croste potrebbe essere attribuito a un‘infezione da Malassezia. Altri segni clinici vaghi includono perdita di peso e inappetenza. I risultati istopatologici dimostrano telogenizzazione dei follicoli piliferi senza cheratinizzazione del tricolemma, epidermide iperplastica e lieve infiltrazione di cellule mononucleate nel derma superficiale 8 9 10. Questa è una condizione rara nei gatti anziani (> 10 anni) associata a carcinoma pancreatico, colangiocarcinoma, carcinoma epatocellulare, carcinoma intestinale metastatico, neoplasia pancreatica neuroendocrina e tumore plasmacellulare epatosplenico 8 9 10. Quando i segni dermatologici sono evidenti, il cancro ha già metastatizzato. Le diagnosi differenziali primarie includono dermatofitosi, demodicosi, dermatosi allergiche, iperadrenocorticismo, malattia tiroidea (iper- e ipotiroidismo), e dermatite esfoliativa. La rimozione del tumore è una possibilità, ma l‘APF comporta generalmente una prognosi grave.

La dermatite esfoliativa con timoma nei gatti può mostrare una dermatite esfoliativa diffusa marcata, in cui dalla cute si staccano fogli di scaglie grosse, piatte e secche, segno distintivo di questa condizione 11 12 (Figura 5). Con il progredire della malattia, si sviluppa un‘eritrodermia generalizzata e il mantello può facilmente perdere peli, ma la condizione non è pruriginosa, a meno che non sia accompagnata dall‘iperproliferazione di Malassezia. Questi gatti sono clinicamente malati (anoressici, depressi, magri). L‘identificazione di una massa mediastinica (tramite radiografia/ecografia toracica) conferma la diagnosi, ma la dermatite può precedere la sua identificazione. I riscontri della CBC e del profilo biochimico sono variabili e irrilevanti. I riscontri istologici della biopsia cutanea comprendono ipercheratosi ortocheratosica diffusa marcata, dermatite ipocellulare dell’interfaccia con degenerazione idropica delle cellule basali e apoptosi dei cheratinociti 11 12. Il meccanismo patologico della dermatosi è sconosciuto ma si pensa sia una condizione simile alla reazione trapianto contro ospite, in cui cellule T immunoreattive colpiscono la cute. Le diagnosi differenziali primarie includono APF, dermatofitosi, eritema multiforme, LES, LSAC/MF e dermatite esfoliativa non correlata al timoma. La rimozione del timoma è il trattamento di elezione.

La dermatite esfoliativa senza timoma 12 è un‘importante diagnosi differenziale per questa condizione perché comporta una prognosi migliore e un approccio terapeutico diverso. La valutazione diagnostica è la stessa, ma la ricerca di un tumore del mediastino è negativa e la condizione risponde bene alla terapia immunosoppressiva (ciclosporina e glucocorticoidi).

Dermatosi endocrine

I disturbi endocrini sono causati da squilibri (solitamente eccessi) nei livelli ormonali. La classica presentazione dermatologica è un‘ipotricosi bilateralmente simmetrica fino all‘alopecia non accompagnate da prurito 13, sebbene un‘infezione batterica o da lieviti secondaria possa causare tale segno a causa di alterazioni nella funzione di barriera e nella risposta immunitaria. Le endocrinopatie comuni comprendono disturbi gonadici, surrenali e tiroidei. Le alterazioni cutanee sono spesso evidenti prima che si sviluppino i segni caratteristici e sono simili pur in presenza di anomalie ormonali diverse. Segnalamento, anamnesi approfondita ed esame dermatologico completo permettono di comporre una lista di diagnosi differenziali. Le dermatosi endocrine possono presentarsi con mantello secco e fragile; alopecia del tronco simmetrica non pruriginosa (testa ed estremità sono spesso risparmiate); perdita del pelo primario (mantello del cucciolo); iperpigmentazione cutanea simmetrica nelle aree di perdita di pelo che può diventare generalizzata; lichenificazione, specialmente sulle aree di attrito; mancata ricrescita del mantello dopo la rasatura; e una dermatosi seborroica squamosa che può essere secca o grassa 1. Queste malattie potrebbero anche essere classificate come paraneoplastiche, poiché sono spesso causate da eccessi ormonali dovuti a tumori ghiandolari. I disturbi cutanei comuni che possono ricordare una malattia endocrina comprendono qualsiasi condizione pruriginosa cronica che causi alopecia, iperpigmentazione e lichenificazione; dermatite da Malassezia (cronica); o gli effetti dell‘eccesso ormonale iatrogeno.

L‘iperadrenocorticismo (HAC) o malattia di Cushing spontanea provoca un eccesso di cortisolo dovuto a un tumore ipofisario o surrenale. Colpisce cani di mezza età o anziani; Boxer, Barboncino, Boston terrier, Scottish terrier e Bassotto sovrarappresentati 13. L‘eccesso di cortisolo ha un effetto significativo sulla produzione epidermica, follicolare, del collagene e dell‘elastina. L‘HAC naturale può causare PU/PD, respirazione affannosa, assottigliamento dei peli, ecchimosi cutanee, iperpigmentazione cutanea, alopecia bilateralmente simmetrica, dermatite seborroica, cute ipotonica sottile, comedoni, atrofia muscolare, vasi sanguigni dermici prominenti e aspetto panciuto (Figura 6) (Figura 7). In circa il 10% dei pazienti si può avere calcinosi cutanea. È possibile la presenza contemporanea di piodermite superficiale cronica ricorrente, demodicosi generalizzata, dermatite da Malassezia o dermatofitosi, riflettendo la soppressione della funzione immunitaria. Altri effetti dell‘eccesso di cortisolo includono diabete mellito, infezioni ricorrenti delle vie urinarie, pancreatite acuta e glomerulonefrite. La malattia è molto rara nei gatti anziani; le lesioni cutanee possono includere perdita simmetrica del pelo, cute sottile e fragile con facile formazione di lacerazioni e lividi, arricciamento delle punte delle orecchie, comedoni e prominenza dei vasi sanguigni (Figura 8). L‘HAC iatrogeno può colpire cani e gatti ed è causato da terapie con eccesso di glucocorticoidi.

I campioni di sangue mostrano spesso anomalie 13 e la conferma della diagnosi richiede un test di stimolazione con ACTH o un test di soppressione con desametasone a basso dosaggio (LDDST). L‘ecografia addominale potrebbe rivelare un tumore surrenale unilaterale con atrofia surrenale controlaterale o ghiandole surrenali bilateralmente ingrossate con HAC di origine ipofisaria.

Alcuni pazienti hanno valori di cortisolo normali nei test nonostante le classiche alterazioni dermatologiche dell‘HAC 13 14 15 16 17 18. Sono stati usati vari termini per questa condizione (sindrome surrenalica simile all‘iperplasia, squilibrio degli ormoni sessuali surrenalici, alopecia X, sindrome pseudo-Cushing), ma arresto del ciclo del pelo è attualmente il termine preferito 16 17. I cani adulti (2-10 anni) di sesso maschile o femminile, castrati o interi, sviluppano una perdita simmetrica graduale e progressiva dei peli primari ma accompagnata da ritenzione dei peli secondari, che colpisce la regione del collo, il tronco e gli aspetti caudali delle cosce, mentre testa, muso e zampe sono risparmiati (Figura 9). Nel tempo, la cute diventa alopecica, iperpigmentata, squamosa, secca e ipotonica. Il prurito è raro. Le razze sovrarappresentate includono volpino di Pomerania, Chow-Chow, Keeshond, Samoiedo e Barbone, sebbene possano essere affetti anche i meticci. Deve ancora essere definita una patogenesi chiara 14 15, ma le diagnosi differenziali primarie comprendono la maggior parte delle dermatopatie endocrine. Sono state proposte diverse alternative terapeutiche (melatonina, mitotano, trilostano, fitoestrogeni, trattamento con microaghi) ma la risposta alla terapia è imprevedibile 13 16 17 18 19; sia il mitotano che il trilostano potrebbero causare soppressione surrenale, per cui è necessaria cautela con una qualsiasi di queste terapie.

L‘iperestrogenismo (sindrome di femminilizzazione) è il più comune e il più grave tra gli squilibri ormonali gonadici e può manifestarsi con ovaie cistiche, testicolo trattenuto o tumore testicolare; le cause possono essere il contatto con un integratore a base di estrogeni usato dal proprietario, o il trattamento con un farmaco a base di estrogeni per l‘incontinenza urinaria. L‘anamnesi è la chiave per la diagnosi. I segni dermatologici potrebbero essere gli unici indizi e includono alopecia simmetrica, iperpigmentazione cutanea del collo e del tronco, dermatite seborroica e prurito dovuto all‘iperproliferazione di lieviti o batteri (Figura 10). Le cagne potrebbero mostrare segni di estro e ingrossamento vulvare.

I tumori delle cellule del Sertoli sono la neoplasia testicolare più comune che causa un eccesso di estrogeni nel cane. I cani maschi potrebbero mostrare ginecomastia, prepuzio pendulo, melanosi maculare nell‘inguine, alterazione lineare della pigmentazione prepuziale (Figura 11), dermatosi del prepuzio e attrazione per altri cani maschi. L‘eccesso di estrogeni potrebbe causare anemia non rigenerativa e trombocitopenia potenzialmente mortali dovute alla mielosoppressione, rendendo indispensabile il CBC nei pazienti sospetti. Se non ci sono metastasi, la rimozione chirurgica della fonte dell‘eccesso di estrogeni è curativa.

Malattia immunomediata

Le condizioni cutanee immunomediate possono avere numerose presentazioni e mimare un intero spettro di condizioni comuni. Ancora una volta, per ottenere la diagnosi corretta è fondamentale un‘anamnesi approfondita, inclusi medicinali, integratori, diete e terapie topiche, recenti e concomitanti.

La reazione farmacologica avversa cutanea (CADR) è una reazione negativa, dannosa e non intenzionale che segue la somministrazione o l‘applicazione di un medicinale, o deriva dall‘interazione tra due sostanze chimiche o due medicinali 20. Il meccanismo patologico è grossolanamente divisibile tra forme non immunologiche (sovradosaggio, reazione a irritanti, interazione farmacologica) e immunologiche (risposta autoimmune o reazione ad antigene estraneo) ma la patogenesi effettiva è sconosciuta. Le lesioni possono svilupparsi con qualsiasi medicinale usato una sola volta o più volte nell‘arco di mesi o anni. La CADR può mimare quasi tutte le condizioni dermatologiche e va sempre considerata in caso di CMSD. Se si trascura questa possibilità, può capitare che un animale con anamnesi di condizione allergica venga considerato semplicemente affetto da una grave riacutizzazione delle allergie. Se ciò che di solito funziona per un pet allergico smette improvvisamente di funzionare, la diagnosi deve essere rivalutata.

Non c‘è nessuna predisposizione di sesso, età, o razza. Qualsiasi medicinale usato di recente o attualmente è sospetto, ma i farmaci comunemente implicati includono vaccini, sulfamidici, cefalosporine, penicilline, carprofene, nonché insetticidi e shampoo applicati localmente 20. Sono stati implicati anche alcuni ingredienti dietetici. I riscontri dermatologici comprendono eruzioni maculo-papulo-pustolose; eritroderma esfoliativo; depigmentazione; dermatite pustolosa superficiale con formazione di croste; eritema, erosioni e ulcerazione di mucose e giunzioni mucocutanee; orticaria e angioedema; e necrosi a tutto spessore. Le lesioni tendono a manifestarsi ventralmente (ascella, inguine, genitali) (Figura 12), sopra i punti di pressione, alle giunzioni mucocutanee e alle mucose e alle estremità (pinna auricolare, cuscinetti plantari, letti ungueali). Un‘anamnesi di esordio acuto e rapida progressione della dermatite dovrebbe richiedere un‘attenta valutazione e l‘interruzione immediata di ogni tipo di medicinali. La reazione può essere limitata alla cute o interessare più organi.

L‘eritema multiforme (EM) e la necrolisi epidermica tossica (NET) sono le due presentazioni più gravi dell‘eruzione da farmaci. Nei cani, si ritiene che l‘EM sia una reazione di ipersensibilità cellulomediata ospite-specifica diretta verso uno stimolo antigenico 20. Clinicamente, l‘EM si manifesta con macule eritematose piatte o rilevate con un‘area diafana centrale che si diffondono perifericamente e si uniscono per produrre pattern anulari o serpiginosi, con o senza croste superficiali aderenti (Figura 12). Le lesioni possono interessare le ascelle, l‘inguine, la cavità orale, le giunzioni mucocutanee, le pinne auricolari e i cuscinetti plantari. Le lesioni orali e mucocutanee sono eritemiche, vescicolobollose o ulcerative. Alcuni pazienti sono febbrili, moribondi e anoressici. La diagnosi richiede una biopsia cutanea prelevata da una lesione non ulcerata con epidermide intatta. I riscontri istologici dell‘EM includono la dermatite dell’interfaccia ipercellulare e l‘apoptosi dei cheratinociti.

La NET è una malattia ulcerativa e vescicolobollosa rara e potenzialmente mortale che colpisce la cute, le mucose e la cavità orale; è causata più comunemente da una reazione farmacologica avversa 20. È caratterizzata da un esordio acuto di febbre, inappetenza e letargia che accompagna le eruzioni cutanee, che possono coinvolgere un‘area corporea estesa. La normale manipolazione della cute può provocarne lo sfaldamento (Figura 13) (Figura 14). I riscontri istologici comprendono necrosi epidermica a tutto spessore, minimo infiltrato dermico di cellule infiammatorie e separazione dermica-epidermica con formazione di vescicole subepidermiche.

Il trattamento delle eruzioni farmacologiche include l‘identificazione e l‘eliminazione della causa, il trattamento con medicinali immunosoppressivi (glucocorticoidi, ciclosporina) e immunomodulatori (niacinamide, pentossifillina) e un‘adeguata terapia di supporto. Le forme più lievi possono risolversi senza ulteriore terapia entro un paio di settimane, ma le forme più gravi richiedono un trattamento aggressivo.

Il pemfigo foliaceo (PF) è la malattia autoimmune più comune nel cane e nel gatto. Sebbene sia considerato tipicamente idiopatico, è stato talvolta associato a pesticidi e farmaci topici, come pure a una condizione paraneoplastica 20 21 22 23 24. Differenziare il PF idiopatico dalla forma iatrogena o dalla malattia paraneoplastica richiede un‘anamnesi completa e approfondita, ma la distinzione serve a determinare il decorso e la durata della terapia. Il PF è una malattia con formazione di croste e pustole che interessano la testa, il muso, le orecchie e le zampe. Le diagnosi differenziali primarie comprendono la piodermite, la demodicosi, la dermatofitosi e le allergie con infezione secondaria (Figura 15). Possono anche verificarsi ulcerazione e depigmentazione nasale e mucocutanea, aggiungendo alle diagnosi differenziali altre forme di pemfigo, lupus eritematoso discoide, eruzione da farmaci, LSAC, LES, ENM e leishmaniosi. La diagnosi è confermata dai riscontri istopatologici dove il segno distintivo sono le pustole subcorneali e intracorneali contenenti cellule acantolitiche. Il pemfigo paraneoplastico (PPN) ha riscontri istologici unici caratterizzati da pustole intraepidermiche con cellule acantolitiche simili al PF, insieme alla schisi sovrabasale osservata nel pemfigo volgare e all‘apoptosi intraepidermica vista nell‘eritema multiforme. Questa triade di riscontri istopatologici giustifica la ricerca di una neoplasia nascosta. Il PPN è stato segnalato in 3 cani con timoma, linfoma timico e sarcoma splenico, rispettivamente, e in un gatto con timoma linfocitico 25. Stabilire un‘eziologia è pertinente per la terapia poiché la rimozione della causa può produrre la risoluzione permanente dei segni clinici.

In nessun altro campo della dermatologia veterinaria un’anamnesi approfondita è tanto importante quanto nella CMSD. I test diagnostici di laboratorio eliminano le cause ovvie (parassiti, infezione da dermatofiti, piodermite, Malassezia) e consentono al veterinario di trattare lesioni specifiche sviluppando al tempo stesso una lista iniziale di diagnosi differenziali, ma per identificare la causa occorre riconoscere i segni distintivi cutanei. Se un paziente non risponde a una terapia logica basata sul problema, si devono considerare la CMSD, ed è certamente il momento di fermarsi e rivalutare la diagnosi. È fondamentale rivedere l’anamnesi e analizzare a fondo la diagnostica per identificare la tessera mancante del puzzle; una volta ottenuta la diagnosi, la parte terapeutica è relativamente semplice.