La vitamina D nella salute del cane

Sintesi e metabolismo della vitamina D

In molte specie, la biosintesi della vitamina D inizia con l’esposizione ai raggi UV, dove il 7-deidrocolesterolo viene trasformato in previtamina D₃ . I fattori che influenzano la sintesi della vitamina D₃ sono la quantità e la qualità della luce UV, il tipo di mantello dell’animale e la pigmentazione cutanea. I cani differiscono dall’uomo (e da molte altre specie) per la mancata capacità di sintetizzare la vitamina D₃ nella cute, probabilmente a causa dell’elevata attività dell’enzima 7-deidrocolesterolo-Δ7-reduttasi. Per questo motivo, i cani devono ricevere un’integrazione alimentare con vitamina D per soddisfare i propri requisiti nutrizionali. Esistono due forme alimentari di vitamina D: il colecalciferolo (vitamina D₃ ), che proviene tipicamente da fonti alimentari animali, e l’ergocalciferolo (vitamina D₂ ), che deriva solitamente da fonti vegetali. 

La vitamina D viene fornita negli alimenti commerciali per cani sotto forma di vari ingredienti (ad es. frattaglie o prodotti a base di pesce grasso) e come colecalciferolo supplementare. Le raccomandazioni AAFCO¹ attuali per le quantità minime e massime di vitamina D nella dieta sono di 125 UI e 750 UI per 1000 chilocalorie, rispettivamente. Sebbene la concentrazione di colecalciferolo presente nella maggior parte delle diete commerciali disponibili abbia un impatto minimo sulla concentrazione sierica di 25(OH)D in un cane, se la sostanza viene somministrata in quantità sufficienti (fino a 2700 UI/kg di peso corporeo) può influire sulle concentrazioni sieriche di 25(OH)D 1. I veterinari devono essere consapevoli che questa dose supera di gran lunga il limite massimo ritenuto sicuro dal Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) che è pari a 2,6 µg (cioè 104 UI) per kg di peso corporeo<sup>0.75

1</sup> AAFCO – Association of American Feed Control Officials (associazione americana per il controllo dei mangimi)

Una volta ingerita, la vitamina D viene trasportata al fegato attraverso il sistema portale e i linfatici intestinali (Figura 1). Questo processo richiede l’intervento di enzimi digestivi, chilomicroni, acidi biliari, proteina legante la vitamina D (VDBP) e transcalciferina. Nel fegato, il colecalciferolo viene idrossilato dalla 25-idrossilasi per formare 25(OH)D (noto anche come calcidiolo o calcifediolo), che si lega alla VDBP nel circolo. Con un’emivita di circa 2-3 settimane, 25(OH)D è considerato l’indicatore più affidabile dello stato della vitamina D sistemica.

25(OH)D viene quindi idrossilato (dalla 1α-idrossilasi) per formare 1,25(OH)₂ D (noto anche come calcitriolo), il metabolita naturale più attivo della vitamina D; questo colpisce molte cellule bersaglio attraverso un meccanismo mediato dal recettore della vitamina D (VDR, Vitamin D Receptor) (Figura 1). Il calcitriolo si lega al VDR molto più facilmente (circa 500 volte) rispetto alla vitamina D₃ oppure a 25(OH)D. Questa attivazione di 1,25(OH)₂D avviene soprattutto nei reni ma anche in altri tessuti che esprimono 1α-idrossilasi. Nei cani, l’espressione di VDR è stata identificata in numerosi tessuti, e in particolare rene, duodeno, cute, ileo e milza. Anche se non è stato completamente chiarito l’esatto meccanismo, l’attività della 1a-idrossilasi è strettamente regolata dalle concentrazioni sieriche di calcio, paratormone (PTH), 1,25(OH)₂ D, fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23), e dall’attività dell’enzima Klotho. 1,25(OH)₂ D ha la capacità di promuovere o sopprimere la trascrizione e l’espressione genica intracellulare. Sia 25(OH)D che 1,25(OH)₂ D sono inattivati tramite la 24-idrossilasi a formare 24,25(OH)₂ D e 1,24,25-triidrossivitamina D, rispettivamente, assieme ad altri metaboliti (ad es. 25[OH]D-23,23 lattone) che vengono escreti nell’urina e nella bile.

Ruoli della vitamina D

Classicamente, è noto che la vitamina D influisce sull’omeostasi calcio-fosforo attraverso l’asse paratiroidiosso-rene. Tuttavia, la vitamina D ha molteplici altri effetti in tutto l’organismo, come evidenziato dalla grande varietà di cellule che esprimono VDR. Le azioni indotte dall’attivazione di VDR nell’uomo includono la differenziazione delle cellule immunitarie, riduzioni dell’infiammazione e della proteinuria, aumento della secrezione di insulina e miglioramento dell’emopoiesi.

Misurazione dei metaboliti della vitamina D

Non esistono intervalli di riferimento “normali” universalmente accettati per i metaboliti della vitamina D. La difficoltà di interpretazione dei risultati di laboratorio è legata in parte al fatto che per misurare i metaboliti si utilizzano molteplici tecniche, tra cui metodi di cromatografia liquida, tecniche di immunodosaggio, immunodosaggi a chemioluminescenza e radioimmunodosaggi. Si deve considerare che può esserci una varianza inter-dosaggio, intra-dosaggio e interlaboratorio significativa. Nel tentativo di supportare lo sviluppo di sostanze di riferimento omologate ed esaminare le differenze tra le prestazioni del dosaggio, il National Institute of Standards and Technology (NIST) e l’Office of Dietary Supplements (ODS) del National Institutes of Health (NIH) hanno istituito il programma VitDQAP (Vitamin D Metabolites Quality Assurance Program, programma di garanzia della qualità per i metaboliti della vitamina D). La comparabilità delle misurazioni dei metaboliti della vitamina D è molto migliorata nel tempo grazie allo sviluppo di questo impegno nel controllo della qualità; tuttavia, gli studi sono stati condotti con campioni umani, e non è noto l’effetto di una matrice canina o felina su queste variabili e sulla comparabilità dei risultati.<sup>2

2</sup> www.nist.gov/programs-projects/vitamin-d-metabolites-qualityassurance-program 

I dosaggi in cromatografia liquida sono attualmente i metodi più spesso utilizzati e rimangono lo standard di riferimento in base a criteri (rilevazione in tandem cromatografia liquida-spettrometria di massa) per la misurazione. Ove possibile, per aumentare la probabilità di ottenere risultati accurati, si raccomanda di utilizzare un laboratorio che abbia ricevuto la certificazione (se possibile nel proprio paese) dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), del programma Vitamin D Standardization-Certification Program (VDSCP) e/o del programma Vitamin D External Quality Assessment Scheme (DEQAS). <sup>3

3</sup> vedere www.cdc.gov/labstandards/vdscp.html e www.deqas.org/

Qual è il fabbisogno minimo di vitamina D?

Definire il significato di sufficienza, insufficienza e deficit di 25(OH)D è tuttora controverso. Nell’uomo, il deficit di vitamina D è generalmente definito in presenza di valori <20 ng/mL, mentre la sufficienza è generalmente >30 ng/mL. Secondo alcuni, la quantità ottimale per ottenere i succitati effetti pleiotropici sul VDR richiede valori >50 o anche >60 ng/mL. L’intervallo di riferimento e l’intervallo terapeutico desiderato sono influenzati da numerose variabili (tra cui segnalamento, malattia, tecnica analitica e variazioni fisiologiche). Non c’è consenso sullo stato che può essere definito ottimale, adeguato o carente di vitamina D nelle popolazioni canine sane. Nei cani sani sono stati segnalati ampi intervalli per le concentrazioni di 25(OH)D e non esiste un intervallo “normale” universalmente accettato; ma la cosa più importante è che la scelta del dosaggio e della tecnica di analisi differiscono tra molti di questi studi. In uno studio condotto su cani apparentemente sani, le concentrazioni di 25(OH)D circolanti variavano notevolmente, da 9,5 a 249 ng/mL 2.

Stato dei metaboliti della vitamina D in varie malattie

Nefropatia

I metaboliti della vitamina D sono stati misurati in cani con diverse forme di nefropatia, tra cui insufficienza renale acuta, nefropatia cronica (CKD) e nefropatia proteinurica. I cani con CKD hanno concentrazioni inferiori di 25(OH)D e di 1,25(OH)₂ D rispetto alle concentrazioni nei cani di controllo 3 4 5. I metaboliti della vitamina D sono correlati allo stadio della nefropatia (determinato secondo i criteri dell’International Renal Interest Society), come indicato dal fatto che le concentrazioni di 25(OH)D, di 1,25(OH)₂ D e di 24,25(OH)₂ D sono significativamente diminuite nei cani con nefropatia di stadio 3, rispetto ai cani di controllo 3 4. Tuttavia, in altri studi, molti cani avevano concentrazioni di 25(OH)D e di 1,25(OH)₂ D comprese nei limiti di riferimento 6 7. Una possibile spiegazione di questa mancata differenza potrebbe essere l’inclusione di cani con stadi iniziali di CKD. In alternativa, è possibile che non siano state rilevate differenze significative nelle concentrazioni dei metaboliti della vitamina D a causa di intervalli di riferimento relativamente ampi o del metodo utilizzato per calcolare tali intervalli di riferimento.

Una delle conseguenze della CKD è lo sviluppo dell’iperparatiroidismo secondario e dei disturbi minerali e ossei indotti dalla malattia stessa (Figura 2). Le concentrazioni plasmatiche di FGF-23 sono aumentate nei cani con CKD, mentre la concentrazione di FGF-23 è risultata negativamente correlata alle concentrazioni di 25(OH)D, di 1,25(OH)₂ D, e di 24,25(OH)₂ D, nonché alla sopravvivenza nei cani con CKD 4 8. Nei cani con CKD, per diversi decenni è stato raccomandato un trattamento con calcitriolo per ridurre le concentrazioni di PTH e migliorare la qualità di vita. Sono tuttavia necessari studi clinici prospettici e controllati per determinare le modalità con cui l’integrazione con varie forme di vitamina D influenza le concentrazioni di FGF-23, l’espressione di Klotho, la replezione della vitamina D, la qualità di vita, il mantenimento della funzione renale e la sopravvivenza. 

Infine, è stato segnalato che i cani con insufficienza renale acuta hanno concentrazioni di 25(OH)D e di 1,25(OH)₂ D significativamente inferiori rispetto ai cani di controllo, ma la maggior parte (7/10) dei cani con insufficienza renale acuta aveva concentrazioni comprese nei limiti di riferimento 6. Questi riscontri potrebbero essere attribuibili a un’infiammazione acuta o una malattia critica, oppure potrebbero essere risultati spuri. I cani proteinurici hanno concentrazioni di 25(OH) D, di 1,25(OH)₂ D e di 24,25(OH)₂ D significativamente inferiori rispetto ai cani di controllo. Questo rapporto è stato definitivamente stabilito nelle persone con proteinuria e in questi casi vengono spesso prescritti attivatori del VDR per ridurre la proteinuria. 

Ci sono diversi meccanismi con cui il metabolismo della vitamina D può essere compromesso dalla nefropatia, tra cui riduzioni nell’apporto alimentare di vitamina D, nella conversione enzimatica da colecalciferolo a 25(OH)D nel fegato e nell’attivazione tramite 1α-idrossilasi da 25(OH) D a 1,25(OH)₂ D e aumenti nell’inattivazione di 25(OH)D e 1,25(OH)₂ D. Con la proteinuria vanno considerati ulteriori meccanismi potenziali, tra cui perdita urinaria di VDBP (con 25(OH)D e 1,25(OH)₂ D legati a VDBP) e ridotta endocitosi di 25(OH)D nelle cellule renali a causa della minor espressione di megalina nei tubuli renali prossimali. Inoltre, l’infiammazione può ridurre le concentrazioni di 25(OH)D. 

Neoplasia

Concentrazioni ridotte di 25(OH)D sono state collegate a un rischio aumentato per numerose neoplasie nell’uomo e si è visto che 1,25(OH)₂ D ha un’attività antineoplastica. Nei cani affetti da vari tumori sono state misurate concentrazioni di metaboliti circolanti della vitamina D e le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono significativamente più basse in molte condizioni neoplastiche, inclusi cani con neoplasia ed emoaddome, mastocitoma cutaneo e linfoma. Non è chiaro se i cani sviluppino un’ipovitaminosi D secondaria alla neoplasia o se l’ipovitaminosi D sia effettivamente un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro. I cani affetti da neoplasia sono spesso malati; questo li mette a rischio di sviluppare ipovitaminosi D data la riduzione dell’appetito, con conseguente apporto minore di colecalciferolo e l’eventuale assorbimento intestinale diminuito di colecalciferolo. Recentemente è stato suggerito che le alterazioni nelle concentrazioni di 25(OH)D nei cani affetti da varie neoplasie siamo mediate dalle concentrazioni di calcio ionizzato 9.

Le concentrazioni sieriche di 1,25(OH)₂ D sono state misurate in popolazioni canine con linfoma, con e senza ipercalcemia, mostrando ampie differenze nei riscontri. Da un punto di vista antineoplastico, il calcitriolo può avere attività in vitro contro osteosarcoma, carcinoma squamocellulare, cellule epiteliali della neoplasia prostatica, carcinoma a cellule transizionali, cancro della ghiandola mammaria e linee cellulari del mastocitoma canino. Uno studio ha rivelato un effetto sinergico della combinazione di calcitriolo e cisplatino contro vari tumori (ad es. osteosarcoma e condrosarcoma) nei cani 10. I ricercatori di un altro studio hanno scoperto che il trattamento con calcitriolo potrebbe indurre la remissione dei mastocitomi, ma lo studio è stato interrotto a causa dell’alto tasso di tossicità (cioè ipercalcemia e azotemia) osservato 11.

Iperparatiroidismo primario 

Sebbene l’iperparatiroidismo primario sia tecnicamente una condizione neoplastica, qui viene considerato separato per evitare di confondersi con le condizioni maligne, perché quasi tutti i cani con ipertiroidismo primario hanno adenomi benigni della ghiandola paratiroide. Rispetto ai cani di controllo, cinque cani con iperparatiroidismo primario avevano concentrazioni sieriche di 25(OH)D significativamente più basse 7, sebbene tutti i valori nei cani colpiti fossero compresi nei limiti di riferimento. Le concentrazioni sieriche di 1,25(OH)₂ D erano significativamente più alte nei cani con iperparatiroidismo primario rispetto ai cani di controllo, mentre le concentrazioni di 1,25(OH)₂ D in 4 cani con iperparatiroidismo primario su 5 erano superiori ai limiti di riferimento 7. Entrambi i riscontri potrebbero essere attribuiti a un effetto di sovraregolazione del PTH sull’attività della 1a-idrossilasi renale, che aumenterebbe la sintesi di 1,25(OH)₂ D.

In uno studio condotto su 10 cani con iperparatiroidismo primario trattati con l’escissione chirurgica degli adenomi della ghiandola paratiroide, tutti avevano basse concentrazioni di 25(OH)D alla diagnosi, rispetto ai cani di controllo, mentre le concentrazioni di 1,25(OH)₂ D erano comprese nei limiti di riferimento. Al nadir post-paratiroidectomia nella concentrazione di calcio ionizzato, le concentrazioni di 25(OH)D non differivano dai risultati alla diagnosi iniziale, ma le concentrazioni medie di 1,25(OH)₂ D erano inferiori 12.

La diagnosi di iperparatiroidismo primario si otteneva tradizionalmente in presenza di una concentrazione aumentata di calcio ionizzato associata una concentrazione inappropriatamente alta di PTH. La concentrazione di 25(OH)D circolante è un importante fattore regolatorio per la soppressione della sintesi di PTH nell’uomo (forse a seguito della sua conversione a 1,25(OH)₂ D nella ghiandola paratiroide). Nell’uomo, le concentrazioni di PTH sono maggiori quando associate a concentrazioni inferiori di 25(OH)D. Attualmente si raccomanda di emettere una diagnosi di iperparatiroidismo primario nell’uomo solo quando le concentrazioni di 25(OH)D sono adeguate, o dopo la normalizzazione di 25(OH)D dopo integrazione con vitamina D. Non è stata ancora studiata in medicina veterinaria l’importanza della valutazione simultanea delle concentrazioni di calcio ionizzato, PTH e 25(OH)D per ottenere una diagnosi accurata di iperparatiroidismo primario.

Malattia gastrointestinale 

L’assorbimento delle vitamine liposolubili dipende da un adeguato assorbimento dei grassi alimentari; le malattie intestinali da malassorbimento possono quindi influire negativamente sull’assorbimento della vitamina D e contribuire all’ipovitaminosi D. In cani con malattia intestinale infiammatoria (MII) ed enteropatia proteinodisperdente (EPD) sono state valutate le concentrazioni sieriche di 25(OH)D e 1,25(OH)₂ D, ed entrambi i metaboliti erano significativamente più bassi nel gruppo con EPD rispetto ai cani con IBD o ai cani sani 13 14. Inoltre, le concentrazioni più basse di 25(OH)D erano significativamente correlate con l’infiammazione duodenale e la morte 14 15 16.

È possibile che l’ipoalbuminemia contribuisca all’ipovitaminosi D attraverso la perdita di VDBP attraverso l’intestino patologico. In alternativa, l’ipovitaminosi D potrebbe contribuire alla perdita di proteine intestinali attraverso l’effetto della vitamina D sulla risposta immunitaria. È noto che i topi knockout per il recettore della vitamina D sono più propensi a sviluppare una MII indotta e che le diete carenti di vitamina D predispongono i topi alla colite attraverso la disregolazione dell’attività antimicrobica del colon e la compromissione dell’omeostasi dei batteri enterici 17.

Malattia ortopedica 

Osteoblasti e condrociti esprimono 1α-idrossilasi e VDR, ma non è noto se la vitamina D svolga un ruolo diretto o indiretto nell’accrescimento osseo e nella mineralizzazione. Il rachitismo è una malattia ossea metabolica tipicamente causata da deficit alimentari di vitamina D, calcio o fosforo, o da difetti genetici che colpiscono il metabolismo della vitamina D o del fosforo (Figura 3). L’anomalia clinica più comune è l’allargamento delle placche di accrescimento epifisarie delle ossa a crescita rapida come il radio e l’ulna. Istologicamente, si accumulano condrociti ipertrofici, con conseguente formazione di placche di accrescimento ispessite e irregolari. Negli animali che ricevono diete sbilanciate a base di carne senza integrazione di vitamina D è più facile che si sviluppi un’osteodistrofia fibrosa, piuttosto che il rachitismo, dato lo sviluppo dell’iperparatiroidismo nutrizionale. Per un animale con rachitismo indotto dalla dieta, il trattamento comporta la transizione dell’animale a una dieta completa e bilanciata.

Nell’uomo sono noti due disturbi autosomici recessivi che causano rachitismo vitamina D dipendente (VDDR, Vitamin D-Dependent Rickets). Il VDDR di tipo I è causato da un difetto nel gene che codifica la 1α-idrossilasi, con conseguente attivazione inadeguata di 25(OH)D per formare 1,25(OH)₂ D. Questo produce concentrazioni di 25(OH)D comprese nell’intervallo di riferimento, ma basse concentrazioni di 1,25(OH)₂ D. Il VDDR di tipo II è causato da un difetto nel gene VDR, che causa ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario e concentrazioni elevate di 1,25(OH)₂ D. Nei cani sono stati segnalati pochi casi di entrambi i tipi di VDDR 18 19. Il trattamento del VDDR di tipo I comporta la somministrazione di 1,25(OH)₂ D supplementare ed è generalmente accompagnato da una prognosi migliore rispetto al VDDR di tipo II che richiede dosi elevate sia di 1,25(OH)₂ D che di calcio. Nell’uomo, la maggior parte delle mutazioni produce un VDR difettoso che non può più rispondere neppure a dosi elevate di 1,25(OH)₂ D. Alcuni bambini possono essere trattati con dosi elevate di 1,25(OH)₂ D che controbilanciano il difetto nell’affinità di legame per 1,25(OH)₂ D.

Malattia cardiovascolare

La vitamina D svolge un ruolo nei processi fisiopatologici della cardiopatia. I miociti cardiaci esprimono VDR e una proteina legante il calcio calcitriolo-dipendente. Nell’uomo, l’ipovitaminosi D è associata a tassi aumentati di infarto miocardico ed eventi cardiovascolari. Nell’uomo è stato descritto un rapporto inverso tra stato della vitamina D e ipertensione, ma una meta-analisi di 46 studi clinici ha rivelato che l’integrazione con vitamina D non ha alcun effetto sulla riduzione della pressione arteriosa 20. Nessuno studio nei cani ha documentato una relazione evidente tra ipertensione e vitamina D.

L’associazione tra vitamina D e cardiopatia canina è stata indagata. In uno studio che ha coinvolto la valutazione di 31 cani con insufficienza cardiaca congestizia, le concentrazioni sieriche di 25(OH)D medie erano circa il 20% inferiori rispetto a quelle dei cani di controllo sani 21. Un altro studio ha rivelato che le concentrazioni sieriche di 25(OH)D erano significativamente inferiori nei cani con valvulopatia cronica in stadio B2, C o D (criteri dell’American College of Veterinary Internal Medicine), rispetto alle concentrazioni nei cani con valvulopatia cronica in stadio B1 (cioè, nessuna evidenza di rimodellamento cardiaco). Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D erano significativamente correlate alle dimensioni del ventricolo e dell’atrio sinistro 22. Come per altre malattie, la diminuzione delle concentrazioni sieriche di 25(OH)D può essere collegata all’apporto ridotto di cibo o all’aumento dell’infiammazione. Stando alle conoscenze dell’autore, non sono stati condotti studi veterinari per valutare le concentrazioni di FGF-23 o di Klotho in relazione alla malattia cardiovascolare, anche se FGF-23 e Klotho sono stati entrambi collegati a tali condizioni (ad es. aterosclerosi, irrigidimento vascolare e ipertrofia ventricolare sinistra) nella CKD umana.

Condizioni infiammatorie 

La vitamina D è stata associata all’infiammazione e al sistema immunitario perché la maggior parte dei leucociti esprime VDR. Nell’uomo, la 25(OH)D sierica è un reagente di fase acuta negativo ed è in genere inversamente correlato ai marcatori infiammatori (ad es. proteina C-reattiva o CRP). Inoltre, 25(OH)D e 1,25(OH)₂ D modulano l’infiammazione inibendo la produzione di interleuchina 6 e del fattore di necrosi tumorale α. Dopo una corsa intensa, nonostante concentrazioni di CRP più elevate, i cani da slitta hanno concentrazioni di 25(OH)D maggiori 23. Non è stata osservata alcuna correlazione tra concentrazioni di 25(OH)D e di CRP nei cani con cancro 2. Per quanto riguarda le conte leucocitarie, nei cani con enteropatia cronica le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono correlate in modo significativamente negativo con la conta neutrofila, la conta monocitaria e le concentrazioni di interleuchina 2 e interleuchina 8 15. 

Altre cause

Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono state studiate in alcune malattie infettive canine. I cani con spirocercosi neoplastica e non neoplastica avevano concentrazioni di 25(OH)D significativamente inferiori rispetto ai cani sani; i cani con spirocercosi neoplastica avevano concentrazioni di 25(OH)D significativamente inferiori rispetto a quelli con spirocercosi non neoplastica 24. La malattia granulomatosa può indurre ipercalcemia nei cani. Un tempo si riteneva che questo fosse dovuto principalmente alla produzione disregolata di calcitriolo (cioè a una maggiore produzione di 1,25(OH]₂ D); esistono tuttavia malattie granulomatose, sia nell’uomo sia nel cane, in cui l’ipercalcemia è stata attribuita al peptide correlato al PTH e non al calcitriolo.

Infine, è stato osservato che i cani con poliradicoloneurite acuta hanno concentrazioni di 25(OH)D inferiori rispetto ai cani con epilessia idiopatica 25. L’importanza di questo aspetto resta sconosciuta.

Tasso di mortalità e morte 

Basse concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono state collegate ai tassi di mortalità più elevati nell’uomo e lo stato sierico di 25(OH)D ha mostrato di essere predittivo per il tasso di mortalità a 30 giorni dei cani ospedalizzati in condizioni critiche 26. La concentrazione sierica di 25(OH)D alla diagnosi era un fattore predittivo significativo del tasso di mortalità nei cani con enteropatia cronica. Resta da stabilire se una bassa concentrazione di 25(OH)D influenzi specificamente il tasso di mortalità, o sia conseguenza della maggiore infiammazione e gravità della malattia sottostante. 

Integrazione con vitamina D e tossicosi

Numerosi studi hanno identificato concentrazioni ridotte dei metaboliti della vitamina D nei cani affetti da varie malattie; tuttavia, non è stato ancora stabilito se tali animali debbano ricevere un’integrazione con vitamina D o metaboliti della vitamina D e, in caso affermativo, non si conoscono le modalità di somministrazione. Le opzioni includono vitamina D₂ (ergocalciferolo), vitamina D₃ (colecalciferolo), calcidiolo, calcitriolo o altri attivatori di VDR (ad es. paricalcitolo).

In uno studio prospettico sulla dermatite atopica canina, i punteggi del prurito e delle lesioni sono migliorati con l’assunzione di colecalciferolo 1. È stata osservata una tossicità minima, ma erano necessarie dosi estremamente elevate (fino a 1400 UI/ kg, superiori a quanto raccomandato da AAFCO o NRC) per influenzare le concentrazioni sieriche di 25(OH)D e i segni clinici. Recentemente, è stata approvata una formulazione a rilascio modificato di 25(OH)D per il trattamento dei pazienti umani con CKD avanzata⁴ . Fornire 25(OH)D supplementare ai cani in modo più rapido ed efficiente aumenta le concentrazioni sieriche di 25(OH)D rispetto al colecalciferolo, ma sono necessari ulteriori studi per chiarire le appropriate raccomandazioni di dosaggio.

⁴ Rayaldee, OPKO Healthy Inc, Miami, Fla

L’obiettivo dell’integrazione con vitamina D o con 25(OH)D dovrebbe essere aumentare le concentrazioni sieriche di 25(OH)D e migliorare gli esiti specifici della malattia in questione (ad es. riducendo il prurito o migliorando il tasso o la durata della sopravvivenza). La forma di vitamina D supplementare somministrata, l’emivita del prodotto e il rischio di effetti tossici possono essere diversi, per cui è necessario adottare cautela e monitorare attentamente gli animali trattati. 

La tossicosi da vitamina D viene diagnosticata più spesso dopo lo sviluppo dell’ipercalcemia e il conseguente rischio di lesione renale acuta e mineralizzazione dei tessuti molli. Lo sviluppo dell’ipercalcemia come risultato della tossicosi da vitamina D è un riscontro relativamente tardivo. Diversi fattori influenzano il rischio di tossicosi da vitamina D, tra cui la lipofilia, l’affinità dei metaboliti della vitamina D per VDBP e i tassi di sintesi e degradazione dei metaboliti. La vitamina D è liposolubile, uno dei motivi principali per cui ha un’emivita corporea totale di circa 2 mesi. Le emivite di 25(OH)D e 1,25(OH)₂ D sono di circa 2-3 settimane e 4-6 ore, rispettivamente.

Si ritiene che, nell’uomo, la tossicosi da vitamina D che esita nell’ipercalcemia si verifica quando le concentrazioni sieriche di 25(OH)D superano 100- 150 ng/mL. Gli studi condotti su varie specie animali (ratti, bovini, suini, conigli, cani e cavalli) hanno indicato che le concentrazioni plasmatiche di 25(OH)D associate all’ipercalcemia superano 150 ng/mL. Le forme più comuni di tossicosi da vitamina D nei cani comprendono l’ingestione di rodenticidi a base di colecalciferolo (Figura 4), e di creme cutanee contenenti calcitriolo o analoghi del calcitriolo (calcipotriolo/calcipotriene). Occasionalmente, alla tossicosi da vitamina D può contribuire l’errata formulazione degli alimenti commerciali per pet. La tossicosi iatrogena, tipicamente determinata in base alla misurazione delle concentrazioni di 1,25 (OH)₂ D, può essere secondaria all’integrazione con calcitriolo per il trattamento di condizioni come iperparatiroidismo renale secondario, ipoparatiroidismo primario, EPD, oppure trattamento preoperatorio o postoperatorio dell’iperparatiroidismo primario.

Si noti che l’ipercalciuria si sviluppa nelle prime fasi della tossicosi da vitamina D, prima che si sviluppi l’ipercalcemia, e può avere un impatto negativo aumentando il rischio di sviluppare uroliti contenenti calcio e lesioni renali. Il rapporto calcio/creatinina urinario serve per rilevare l’ipercalciuria nell’uomo e questo concetto ha ricevuto attenzione nelle indagini sui cani che formano uroliti contenenti calcio.

L’omeostasi della vitamina D è caratterizzata da complesse interazioni tra metaboliti della vitamina D, calcio ionizzato, fosforo, FGF-23 e Klotho, e le vie regolatorie possono essere disturbate in vari modi. Sebbene debbano ancora essere determinati i limiti di riferimento per i metaboliti della vitamina D nel siero dei cani sani, molte malattie sono state associate a concentrazioni inferiori di metaboliti della vitamina D, mentre alcune sono state associate a concentrazioni aumentate. L’enigma dell’uovo e della gallina è spesso pertinente nel caso di queste malattie, ma non è del tutto chiaro se il deficit di vitamina D sia la causa o il risultato di queste malattie. Sono necessari altri studi per determinare se l’integrazione con vitamina D nei cani con varie malattie possa migliorare gli esiti del paziente e stabilire la forma e il regime di dosaggio che fornirebbero meglio questa integrazione con vitamina D.