Ipercalcemia nei gatti

Introduzione

Il calcio è un catione bivalente essenziale che partecipa a molte funzioni vitali intracellulari ed extracellulari, tra cui trasmissione neuromuscolare, reazioni enzimatiche, coagulazione emostatica, tono vasomotore, secrezione ormonale e metabolismo osseo. Il calcio esiste in tre forme all’interno dell’organismo: ionizzato, legato alle proteine, e complessato con frazioni anioniche. Il calcio ionizzato (iCa) costituisce circa il 50% del calcio sierico totale e serve da principale forma biologicamente attiva responsabile della gestione coordinata di varie funzioni fisiologiche e cellulari. Considerati i suoi ampi ruoli biologici, le concentrazioni di iCa sono strettamente regolate attraverso paratormone (PTH), 1,25-diidrossivitamina D₃ (calcitriolo) e calcitonina 1,2,3. I livelli di iCa influenzano direttamente la secrezione di PTH e la maturazione attiva della vitamina D per regolare le concentrazioni di calcio nel corpo. 

Oltre alle varie forme di calcio, la sua distribuzione nell’organismo può essere intracellulare o extracellulare. Il calcio intracellulare è uno dei principali regolatori delle risposte cellulari nei confronti di molti agonisti mediati dai recettori accoppiati alla proteina G, e agisce da messaggero secondario comune per trasmettere segnali dalla superficie cellulare al nucleo, oltre a essere responsabile di alterazioni nella trascrizione genica, delle risposte cellulari, e del fenotipo 4. All’interno delle cellule, le concentrazioni di calcio citosolico sono basse; tuttavia, all’interno di specifici organelli, tra cui il reticolo endoplasmatico e i mitocondri, il calcio intracellulare è molto alto e richiesto per il metabolismo cellulare fisiologico. A complemento dei ruoli critici del calcio intracellulare, la concentrazione di calcio nel fluido extracellulare regola le funzioni dei tessuti organizzati a livello organico, tra cui ghiandola paratiroide, reni e tiroide 2. 

Omeostasi del calcio

Per mantenere le concentrazioni allo stato stazionario di calcio ionizzato, i principali mediatori endocrini (cioè PTH, calcitriolo e calcitonina) esercitano attività biologiche sui tre organi bersaglio, ovvero reni, intestino e scheletro 2,5. Il PTH governa le fluttuazioni minuto per minuto dei livelli di calcio; se i livelli sierici sono aumentati, la secrezione di PTH viene sottoregolata, portando all’escrezione del calcio attraverso i tubuli renali distali, una riduzione nell’assorbimento intestinale del calcio, e un riassorbimento ridotto dell’osso osteoclastico 2,6. Se i livelli di calcio diminuiscono, l’aumento del PTH agisce sui tubuli renali distali provocando il riassorbimento del calcio e l’escrezione del fosforo, oltre ad agire indirettamente sull’intestino per aumentare l’assorbimento di calcio e fosforo. Inoltre, il PTH agisce sui tessuti scheletrici per stimolare l’attività delle cellule osteoblastiche esistenti (effetto precoce), o aumentando il numero di osteoclasti e la loro attività di riassorbimento osseo (effetto tardivo) 5,7. 

Il calcitriolo agisce stimolando l’assorbimento intestinale del calcio, inibendo la sintesi del PTH per riduzione della trascrizione dell’mRNA del PTH, promuovendo il riassorbimento osseo osteoclastico, e agendo attraverso un feedback negativo sulla sua stessa sintesi nelle cellule epiteliali renali 5. La calcitonina viene secreta quando stimolata dall’ipercalcemia, o dall’ingestione di pasti ricchi di calcio attraverso la secrezione enterica di gastrina e colecistochinina. Sebbene non sia un fattore maggiore nella regolazione minuto per minuto del calcio, agisce come ormone di emergenza per ridurre i livelli sierici di calcio, e svolge un ruolo controregolatorio vitale in caso di aumento rapido della concentrazione. La sua funzione primaria è inibire il riassorbimento osseo osteoclastico 8.

Valutazione del paziente  

I segni dell’ipercalcemia nei gatti possono essere vaghi, intermittenti e aspecifici, e sfuggono spesso al rilevamento da parte dei proprietari. Nel complesso, l’anoressia è il segno clinico più comune, e sono spesso riferiti altri segni come vomito, letargia, debolezza, stipsi, poliuria e polidipsia (PU/PD) 9,10. Alcuni gatti possono mostrare segni di malattia delle vie urinarie inferiori associati ad aumenti della calciuresi e sviluppo di calcoli di ossalato di calcio 11, quindi una possibile presentazione può essere un’ostruzione urinaria dovuta all’urolitiasi. La PU/PD è descritta meno spesso nei gatti rispetto ai cani con ipercalcemia, forse perché la specie felina può concentrare l’urina in misura maggiore 3. 

Per escludere le cause note di ipercalcemia è necessario un approccio clinico metodico (Figura 1), che includa esame obiettivo approfondito, esame emocromocitometrico completo, profilo biochimico sierico, analisi dell’urina, misurazione delle concentrazioni di iCa e PTH, e diagnostica per immagini delle cavità toracica e addominale mediante radiografia ed ecografia, rispettivamente. Test diagnostici supplementari per creare database più completi potrebbero includere la quantificazione delle concentrazioni sieriche di 25-idrossi-vitamina D, di 24,25(OH)₂-vitamina D, di calcitriolo e della proteina correlata al paratormone (PTH-rP), nonché tecniche di diagnostica per immagini più avanzate tra cui l’ecografia del collo per identificare eventuali noduli paratiroidei sospetti, o la tomografia computerizzata (TC) per rilevare qualsiasi neoplasia occulta.

Interpretazione dei test diagnostici

• Profilo biochimico e misurazione di iCa: l’aumento del calcio totale può essere identificato sui profili biochimici per lo screening di routine, ma non è possibile attribuire con precisione i contributi delle varie forme di calcio. Quando c’è un sospetto clinico elevato di una disregolazione dell’omeostasi del calcio, è indicata la misurazione dei livelli di iCa che aiuta a confermare se esiste una vera ipercalcemia. Nella maggior parte dei laboratori, l’ipercalcemia felina è definita da valori del calcio totale superiori a 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L), o del calcio ionizzato superiori a 5,6 mg/dL (> 1,4 mmol/L) 9. Il profilo biochimico è utile anche per valutare la funzione renale e la concentrazione di fosfato 3; quest’ultima può spesso aiutare a stabilire la priorità delle potenziali cause sottostanti l’ipercalcemia, poiché aumenti concomitanti nei livelli di fosforo suggeriscono condizioni come insufficienza renale intrinseca, tossicosi da vitamina D o malattia osteolitica 12. 
• Analisi dell’urina: come già detto, con l’ipercalcemia i gatti possono essere predisposti alla formazione di uroliti di ossalato di calcio 11. Mentre il diabete insipido nefrogenico secondario, che si manifesta come poliuria primaria con polidipsia secondaria, è comune nei cani ipercalcemici, il peso specifico urinario nei gatti è tipicamente maggiore di 1,030 e molti gatti con ipercalcemia riescono comunque a concentrare al massimo l’urina, soprattutto in mancanza di una nefropatia cronica (CKD) concomitante 9. 
• Paratormone (PTH): la misurazione del PTH aiuta a determinare se l’origine dell’ipercalcemia è paratiroide-dipendente o paratiroide-indipendente, e la maggior parte dei gatti è affetta dalla seconda forma. In condizioni omeostatiche normali, la produzione di PTH da parte delle ghiandole paratiroidi viene soppressa in risposta all’ipercalcemia; quindi, se i livelli sono nei due terzi superiori dell’intervallo di riferimento o sono aumentati, ciò supporta una diagnosi di ipercalcemia paratiroide-dipendente 3. 
• Peptide correlato al paratormone (PTH-rp): Il PTH-rp è un importante fattore PTH-simile che svolge un ruolo centrale nella patogenesi dell’ipercalcemia neoplastica umorale (HHM), ma non è un ormone calcio-regolatorio in senso stretto 13. La misurazione del PTH-rp è raccomandata se si sospetta una malignità come causa sottostante dell’ipercalcemia, ma è possibile che i valori non siano rilevabili anche in presenza di una neoplasia. Pertanto, questo analita non va usato da solo per escludere la neoplasia come causa differenziale delle concentrazioni di calcio elevate 3.
• Metaboliti della vitamina D: la misurazione di questi metaboliti, vale a dire 1,25 diidrossicolecalciferolo (calcitriolo) e 25-idrossivitamina D₃ (calcidiolo) può aiutare a diagnosticare una causa sottostante per l’ipercalcemia in diverse popolazioni di animali da compagnia, dato che i metaboliti della vitamina D sono chimicamente identici in tutte le specie 14,15. Il calcitriolo è una misura della forma metabolicamente attiva della vitamina D, mentre il calcidiolo riflette l’ingestione di colecalciferolo dopo l’idrossilazione ed è la forma principale di vitamina D circolante 3. La tossicità dell’ipervitaminosi D iatrogena che causa l’ipercalcemia può essere dovuta a un apporto eccessivo di vitamina a causa di integratori alimentari, diete non adeguatamente bilanciate, ingestione di piante tossiche o consumo indiscriminato di prodotti commerciali contenenti analoghi del colecalciferolo o del calcitriolo. Nei gatti con ipercalcemia idiopatica (IHC), le concentrazioni di calcidiolo rientrano solitamente nell’intervallo di riferimento; quindi, la presenza di livelli normali di calcitriolo e/o calcidiolo in un paziente felino non esclude necessariamente la partecipazione di questi metaboliti alla fisiopatologia dell’ipercalcemia 9.
• Diagnostica per immagini: la diagnostica per immagini delle cavità toracica e addominale può aiutare nello screening della neoplasia o delle lesioni granulomatose; qualsiasi massa anomala identificata deve spingere a effettuare ulteriori esami diagnostici, tra cui la citologia tramite agoaspirato con ago sottile o la biopsia per confermare i processi patologici sottostanti (Figura 2). L’ecografia ad alta frequenza della regione cervicale consente di valutare le eventuali anomalie fisiche (forma o dimensione irregolare) delle ghiandole paratiroidi 16, e può supportare una diagnosi di ipercalcemia paratiroide-dipendente. Quando il prodotto calcio x fosfato è > 60 mg/dL (3,3 mmol/L) si può avere calcificazione dei tessuti molli, e gli organi predominanti colpiti sono i reni e la mucosa gastrica; in tali casi, i metodi convenzionali di diagnostica per immagini consentono di rilevare la mineralizzazione metastatica patologica 9. 

Cause specifiche dell’ipercalcemia

L’ipercalcemia felina può essere associata a diverse condizioni patologiche, tra cui insufficienza renale, squilibri endocrini e tossicosi. È interessante notare che l’uso più frequente di alimenti o integratori su prescrizione per promuovere l’acidificazione urinaria al fine di prevenire l’urolitiasi è stato recentemente riconosciuto come una causa emergente di ipercalcemia nei gatti 11,17. Nonostante la miriade di cause e sintomi clinici (Figura 3), in molti studi la causa più comune rimane l’ipercalcemia idiopatica (IHC), ed è l’unica diagnosi differenziale esclusiva dei gatti. Ampie indagini hanno identificato le tre principali cause di ipercalcemia felina:

1. IHC, 
2. nefropatia cronica (CKD), e 
3. malattie associate a neoplasie. 

Altre cause meno comuni sono iperparatiroidismo primario, malattia granulomatosa, ipervitaminosi D e ipoadrenocorticismo 9. Anche se la causa più comune di ipercalcemia è l’IHC, si tratta di una diagnosi per esclusione e prima di accettare l’IHC come causa principale dell’ipercalcemia occorre escludere sistematicamente le altre diagnosi differenziali. 

• Ipercalcemia idiopatica: sebbene l’IHC sia la diagnosi più comune, la causa rimane sconosciuta. I segni clinici dell’IHC sono spesso vaghi o assenti, e la diagnosi è probabilmente un riscontro accidentale; alcuni gatti possono avere un livello aumentato di calcio per mesi senza che emerga alcun segno 18. Se si sviluppano segni, questi coinvolgono di solito l’apparato gastrointestinale, manifestandosi potenzialmente come perdita di peso, diarrea, stipsi, vomito o anoressia. In questi pazienti, i livelli di calcio totale (profilo biochimico) e i livelli iCa sono elevati, mentre i livelli di fosfato, PTH-rp e metaboliti della vitamina D rientrano negli intervalli di riferimento normali 3. 
• Nefropatia cronica (CKD): l’ipercalcemia può causare danno renale o svilupparsi come conseguenza della CKD. Pertanto, stabilire se l’ipercalcemia sia “la causa o l’effetto” può essere una sfida diagnostica nei gatti con azotemia renale concomitante. Nella maggior parte dei gatti con CKD in stadio iniziale e intermedio, il livello di iCa è normale o basso, mentre il calcio totale è normale o aumentato 3. Ciò è probabilmente dovuto alla concentrazione di fosfato aumentata e alla clearance renale ridotta, con conseguente formazione di complessi con iCa 19. Nei pazienti con ipercalcemia correlata all’insufficienza renale, la concentrazione sierica del PTH è spesso aumentata 2. 
• Ipercalcemia associata a neoplasie: l’ipercalcemia associata a neoplasia è molto più comune nei cani che nei gatti; il cancro è la causa sottostante i disturbi del calcio in 1 gatto ipercalcemico su 3, rispetto a 2 cani su 3 20. Dal punto di vista meccanicistico, l’ipercalcemia è indotta dagli effetti umorali del PTH-rp o di altre citochine da riassorbimento che agiscono sulle ossa, sui reni, e forse sull’intestino 2. Il linfoma e il carcinoma squamocellulare sono le due cause neoplastiche più comuni di ipercalcemia felina (Figura 4), ma sono stati segnalati anche altri tipi di tumore, tra cui mieloma multiplo, carcinoma/adenocarcinoma broncogenico, osteosarcoma, fibrosarcoma, sarcoma indifferenziato, carcinoma renale indifferenziato, carcinoma anaplastico del polmone e del diaframma, e carcinoma della tiroide 21.
• Iperparatiroidismo: l’iperparatiroidismo primario è raro nei gatti ed è spesso associato ad aumento nelle concentrazioni di Ca totale e iCa, aumento del PTH, diminuzione del fosfato, e livelli di calcitriolo da normali ad aumentati 16. Questa condizione è caratterizzata da una secrezione eccessiva e inappropriata di PTH da parte delle ghiandole paratiroidi rispetto alla concentrazione sierica di iCa. Aumenti patologici del calcio possono anche essere associati a iperparatiroidismo secondario (nutrizionale o renale). La forma nutrizionale è tipicamente associata a una dieta prevalentemente a base di carne, povera di calcio ma ricca di fosfato, con conseguente produzione di PTH 3. Nei pazienti con compromissione della filtrazione glomerulare, la riduzione della clearance renale del fosfato dà origina alla forma renale, con stimolazione compensatoria della produzione di PTH. 
• Ipervitaminosi D: per ipervitaminosi D si intende la tossicità derivante da un eccesso di colecalciferolo (vitamina D₃) e di ergocalciferolo (vitamina D₂), nonché di calcidiolo o calcitriolo. Le cause segnalate includono una forma iatrogena dovuta a eccessiva integrazione alimentare. Altre cause includono il consumo di alcune piante come ad esempio il gelsomino comune (contenente glicosidi del calcitriolo), di rodenticidi contenenti colecalciferolo 3, o di unguenti topici contenenti analoghi della vitamina D per il trattamento della psoriasi. I livelli di calcidiolo possono essere da normali ad aumentati nei casi di ipervitaminosi D, a seconda della forma di vitamina D associata all’intossicazione, e la concentrazione di PTH sarà bassa a causa del livello elevato di calcio e degli effetti soppressivi del calcitriolo. In questi casi l’ipercalcemia può essere reversibile adottando una terapia precoce e aggressiva che concede all’organismo il tempo necessario per eliminare il calcidiolo.
• Malattia granulomatosa: sebbene non comune, la malattia granulomatosa è una causa potenziale di ipercalcemia nei gatti, come risultato della sintesi del calcitriolo da parte dei macrofagi attivati durante l’infiammazione 22. È normale che i macrofagi esprimano 1α-idrossilasi dopo stimolazione con lipopolisaccaridi o interferoni, e l’enzima è in grado di convertire la 25-idrossivitamina D in calcitriolo 22. Nell’infiammazione granulomatosa, la produzione di 1α-idrossilasi da parte dei macrofagi è sovraregolata, con conseguente disregolazione della generazione patologica di calcitriolo. Nei gatti con infiammazione granulomatosa 23, i microrganismi infettivi responsabili dell’ipercalcemia includono Cryptococcus neoformans, Blastomyces spp., Histoplasma spp., e specie atipiche di Mycobacterium o Actinomyces.
• Ipoadrenocorticismo: l’ipoadrenocorticismo (morbo di Addison) è raro nei gatti ed è una causa improbabile di ipercalcemia nella specie 24, mentre è la seconda causa più comune nei cani. Non è noto il motivo per cui la condizione causi ipercalcemia, ma può essere associata a un aumento del riassorbimento renale del calcio secondario all’ipovolemia, alla presenza di acidosi metabolica, o un aumento del riassorbimento osseo. 

Gestione generale dell’ipercalcemia

Quando si sviluppa un piano di trattamento per i gatti colpiti vanno considerati molti fattori (Tabella 1), compreso il grado di ipercalcemia, il tasso di sviluppo e la progressività, e gli effetti modificanti di altri disturbi elettrolitici e acido-base. Non esiste un singolo trattamento raccomandato per la gestione di tutti i casi, ed è pertanto necessario identificare e trattare di conseguenza la causa sottostante. La terapia di supporto è diretta a potenziare l’escrezione renale di calcio e prevenire il riassorbimento del calcio dalle ossa.

Tabella 1. Opzioni terapeutiche per il trattamento dell’ipercalcemia nei gatti.

• Promozione della calciuresi: si può ottenere espandendo il volume vascolare con soluzione salina isotonica (poiché non contiene calcio) endovenosa insieme alla furosemide (che aiuta a inibire il riassorbimento del calcio nell’ansa di Henle). Le due misure insieme consentono una promozione sicura della calciuresi, ma è fondamentale garantire che il trattamento non aggravi le carenze di perfusione esistenti; quindi occorre assicurarsi che il gatto sia ben idratato prima di somministrare la furosemide per evitare di compromettere la funzione renale. È anche importante abbinare all’aumento del volume urinario perso un aumento del volume di fluidi, per prevenire la disidratazione e contribuire a migliorare la calciuresi. 
• Glucocorticoidi: i glucocorticoidi agiscono riducendo il riassorbimento osseo, diminuendo l’assorbimento intestinale, e aumentando l’escrezione renale di calcio 3. Ciò si ottiene attraverso numerosi meccanismi, tra cui l’inibizione della produzione di prostaglandine, dei fattori di attivazione osteoclastica e della vitamina D. I glucocorticoidi possono contribuire a ridurre in modo significativo la concentrazione sierica di iCa nei pazienti ipercalcemici affetti da linfoma, adenocarcinoma delle ghiandole apocrine dei sacchi anali, mieloma multiplo, timoma, ipoadrenocorticismo, ipervitaminosi D o malattia granulomatosa 2. Tuttavia, l’uso indiscriminato dei glucocorticoidi è sconsigliato nei pazienti dove la causa sottostante l’ipercalcemia rimane sconosciuta, poiché potrebbe confondere la formulazione di una diagnosi definitiva (linfoma) o essere controindicato (malattia granulomatosa). 
• Bifosfonati: i bifosfonati (ad es. pamidronato, alendronato) inibiscono il riassorbimento osseo, esercitando i loro effetti mediante riduzione del numero e dell’attività degli osteoclasti. Essi agiscono persino dove il numero di osteoclasti aumenta come risultato di meccanismi locali o umorali di osteolisi 25. I bifosfonati orali sono generalmente utilizzati come terapia di mantenimento dopo un ciclo di bifosfonati endovenosi, ed è stato segnalato che l’alendronato è ben tollerato nei gatti 26.
• Calcitonina: la calcitonina può essere utile per trattare l’ipercalcemia grave e va preferita ai glucocorticoidi quando non è stata ancora identificata una diagnosi. La calcitonina può ridurre rapidamente l’entità dell’ipercalcemia, principalmente diminuendo l’attività e la formazione degli osteoclasti. Anche se la calcitonina è uno dei regolatori del calcio, i suoi effetti sono di breve durata e richiedono una somministrazione giornaliera, e il suo uso nella gestione dell’ipercalcemia associata alla CKD nei gatti non è fortemente supportato 27. Tuttavia, dato il suo esordio rapido, il suo uso potrebbe essere appropriato nell’impostazione di emergenza. 
• Modifica della dieta: cambiare la dieta è uno degli aspetti più importanti nella gestione a lungo termine dell’ipercalcemia nei gatti. Le diete ricche di fibra agiscono legando il calcio intestinale, riducendone così l’assorbimento, mentre le diete umide possono anche aiutare a promuovere la diuresi; inoltre, tendono ad avere livelli di calcio inferiori rispetto alle crocchette. Le diete renali sono povere di calcio e fosforo, oltre a essere più alcalinizzanti, cosa che può contribuire a promuovere ulteriormente la calciuresi. Tuttavia, le diete renali possono avere rapporti calcio/fosforo maggiori a causa della restrizione del fosforo, e negli ultimi tempi sono state formulate raccomandazioni per selezionare diete con un rapporto Ca:P inferiore a 1,4 a 1. Quindi, è necessario prestare attenzione al rapporto Ca:P quando si seleziona una formula renale 28. Possono essere considerate anche diete formulate per la gestione dell’urolitiasi da ossalato di calcio, poiché l’ipercalcemia può favorire questo tipo di calcoli. 

Conclusione

Il calcio è un elemento abbondante responsabile dei processi fisiologici e metabolici normali. Le concentrazioni di calcio ionizzato biologicamente attivo sono regolate molto strettamente nell’organismo, e le alterazioni possono causare effetti sistemici multiorgano significativi e nocivi. Sono note molte condizioni patologiche che possono causare disregolazione dell’omeostasi felina del calcio, con conseguente ipercalcemia e lesioni tissutali/organiche associate, ma la causa più comune è idiopatica. Sebbene la maggior parte dei segni clinici sia spesso aspecifica, è importante l’identificazione precoce della causa sottostante. Una volta identificata, l’istituzione di un trattamento definitivo e una gestione di supporto minimizzano le complicanze potenzialmente letali e massimizzano le possibilità di ottenere l’esito più favorevole.