Persönliche Empfehlungen... Die Anwendung von C-reaktivem Protein in der täglichen Praxis

Einleitung

C-reaktives Protein (CRP) ist ein Akute-Phase-Protein (APP). Dabei handelt es sich um Proteine, deren Konzentration sich als Reaktion auf eine Entzündung oder eine Stimulation des Immunsystems verändert, unabhängig von der Ursache. Die Bildung von CRP erfolgt nach Eintritt einer auslösenden Ursache sehr schnell, wobei bereits wenige Stunden nach einem entzündlichen Stimulus ein signifikanter Anstieg zu beobachten ist (z. B. 4 Stunden nach einem chirurgischen Eingriff), und die Peakkonzentration nach etwa 24 Stunden erreicht wird. Als Teil des angeborenen Immunsystems ist diese Reaktion schnell und unspezifisch und kann grundsätzlich durch jeden Prozess ausgelöst werden, der das Gewebe eines Individuums schädigt 1. In unserem Labor führen wir CRP-Messungen auch als externe Dienstleistungen seit mehr als 20 Jahren durch und stellen fest, dass praktische Tierärzt*innen, die CRP regelmäßig einsetzen, diesen Parameter heute als einen der wichtigsten Biomarker für Entzündungen betrachten und regelmäßig als Bestandteil analytischer Routineprofile für periodische Check-ups, zur Diagnostik, zur Überwachung der Therapie und zur Vorhersage des Outcomes bei entzündlichen Erkrankungen einsetzen. Die hier präsentierte Übersicht umfasst sieben Punkte und liefert aktuelle Informationen und praktische Beispiele für den Einsatz von CRP in der klinischen Praxis. Sie folgt dabei dem vor einigen Jahren erzielten Konsens über die Anwendung von CRP bei Kleintieren 1.

Verwenden Sie immer einen validierten Assay 

Jede in der tierärztlichen Praxis verwendete Methode zur Bestimmung von CRP muss entsprechend validiert sein, um sicherzustellen, dass man den Ergebnissen vertrauen kann. Verschiedene Hersteller vermarkten zurzeit zertifizierte praxisinterne hundespezifische Tests („Benchtop-Tests“), und die größeren klinisch-pathologischen Labore bieten die kommerzielle Durchführung entsprechender Assays an. Bestimmte humane CRP-Tests sind für Hunde möglicherweise nicht geeignet, andere können dagegen durchaus zuverlässige Ergebnisse liefern und eine kostengünstige Alternative für die Messung von CRP in der tierärztlichen Praxis darstellen 2. Generell zu empfehlen ist jedoch, dass entsprechende Assays eine Standardisierung (unter Verwendung von gereinigtem Protein oder Pools von Akutphasenserum) caninen Ursprungs aufweisen und auch Kontrollproben von Hunden stammen. 

Für die Messung der CRP-Konzentrationen können Serum, EDTA-Plasma oder heparinisiertes Plasma verwendet werden. Da dieses Protein relativ stabil ist, können die Proben für mehrere Tage im Kühlschrank aufbewahrt oder für eine langfristige Lagerung eingefroren werden. Wichtig ist aber die Berücksichtigung möglicher Auswirkungen von Störfaktoren wie Hämolyse, Lipämie und Bilirubinämie auf die ermittelten CRP-Werte, da diese Effekte je nach gewählter Analysemethode unterschiedlich ausfallen können. In unserem Labor liegt der Referenzbereich für CRP bei gesunden Hunden unter 12 mg/l. Dieser Schwellenwert kann zwar von Labor zu Labor variieren, er liegt normalerweise aber nicht über 20 mg/l. Offensichtliche Veränderungen der Referenzbereiche im Zusammenhang mit dem Alter oder dem Geschlecht werden nicht festgestellt, allerdings beobachtet man einen Anstieg von CRP bei trächtigen Hündinnen 21 Tage nach der Befruchtung, also zum Zeitpunkt der embryonalen Implantation.

Andere APPs können neben CRP verwendet werden  

Auf die Möglichkeit, CRP in Kombination mit anderen APPs einzusetzen, wird später eingegangen, an dieser Stelle sollen aber die verschiedenen relevanten APPs kurz beschrieben werden. Akute-Phase-Proteine, deren Konzentrationen nach einem entzündlichen Stimulus ansteigen, werden als POSITIVE APPs bezeichnet, während APPs, deren Konzentrationen nach einem entzündlichen Stimulus abnehmen, als NEGATIVE APPs bezeichnet werden (Abbildung 1).

Positive APPs werden nach ihrer Reaktionsstärke weiter unterteilt in zwei Gruppen, nämlich die major APPs und die moderate APPs. Zu den major APPs bei Hunden gehören CRP und Serumamyloid A (SAA). Bei gesunden Tieren kommen diese Proteine in niedrigen Konzentrationen vor, nach entsprechender Stimulation kann ihre Konzentration aber um das 10- bis 100-fache ansteigen. Zu den moderate APPs gehören Haptoglobin (Hp), Ferritin und Fibrinogen. Ihre Konzentrationen steigen nach einer entsprechenden Stimulation um das 2- bis 10-fache an. Major APPs zeigen einen raschen Anstieg der Konzentration, gefolgt von einem steilen Abfall, der in der Regel innerhalb von Stunden eintritt, während bei den moderate APPs sowohl der initiale Anstieg der Konzentration als auch der Rückgang auf die Normalwerte länger dauern.

Albumin und Paraoxonase-1 (PON-1) sind Beispiele für negative APPs. So kommt es im Falle einer Entzündung zu einem Absinken der Albuminkonzentration im Serum, was darauf zurückzuführen sein könnte, dass es sich bei Albumin um das im Serum am reichlichsten vorhandene Protein handelt und ein Rückgang der Albuminkonzentration die Synthese anderer entzündungsassoziierter Proteine fördern kann. PON-1 hat eine antioxidative Funktion, und das Absinken der Konzentration bei Entzündungsprozessen ist möglicherweise die Folge eines vermehrten Verbrauchs dieses Proteins aufgrund des mit dem Entzündungsgeschehen zusammenhängenden oxidativen Stresses.

CRP bei Infektionen und Entzündungen 

Hauptgrund für die Anwendung von CRP-Tests in der klinischen Praxis ist die Bestätigung bzw. der Ausschluss eines entzündlichen oder infektiösen Prozesses. Das nach wie vor am weitesten verbreitete Instrument zum Nachweis von Entzündungen ist zwar die Bestimmung der Anzahl weißer Blutkörperchen, idealerweise sollte CRP aber gleichzeitig gemessen und interpretiert werden. Wenn es um den Nachweis einer Entzündung und die Beurteilung des Entzündungsgrades geht, hat CRP gegenüber der Messung weißer Blutkörperchen mehrere Vorteile, wobei an erster Stelle die im Vergleich zur Leukozytenzahl höhere Sensitivität zu nennen ist. Festgestellt wird eine höhere Sensitivität von CRP beispielsweise bei Babesiose (Abbildung 2) 3 oder bei verschiedenen chirurgischen Eingriffen 4. Von Bedeutung ist dies insbesondere bei Patienten mit einer verminderten Aktivität des Knochenmarks. Darüber hinaus ist CRP eine sehr stabile Verbindung und ermöglicht dadurch eine längere Lagerung der Proben, was bei Proben zur Bestimmung der weißen Blutkörperchen nicht möglich ist.

Ein erhöhter CRP-Wert bei einem Hund ist ein sehr nützlicher Befund, um das Vorhandensein einer Entzündung festzustellen. Ein ebenso wichtiger klinischer Befund ist aber auch ein innerhalb des Referenzbereiches liegender CRP-Wert, da er auf das Fehlen eines akuten entzündlichen oder infektiösen Prozesses hinweist. Neben dem Nachweis bzw. dem Ausschluss eines Entzündungsgeschehens kann CRP aber auch noch weitere Informationen liefern, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Welche Informationen kann der CRP-Wert über den Nachweis von Entzündungen hinaus liefern?

CRP kann zur Identifizierung einer zugrunde liegenden Ätiologie beitragen 

Die spezifische Ursache einer Entzündung kann mit Hilfe von CRP aufgrund des unspezifischen Charakters zwar nicht identifiziert werden, die Magnitude des Anstiegs kann aber dazu beitragen, die Liste möglicher Ursachen einzugrenzen und den Diagnoseprozess zu lenken (Tabelle 2; Abbildung 3). Tabelle 3 fasst verschiedene praktische Anwendungsmöglichkeiten zusammen. Darüber hinaus gibt es Situationen, in denen CRP in erheblichem Maße bei der Differenzierung zwischen verschiedenen potenziellen Ursachen eines Problems helfen kann:

• Nasale Erkrankungen: Geringgradige Erhöhungen der CRP-Werte werden bei Aspergillose, unspezifischer Rhinitis oder Neoplasien beobachtet 17. Kommt es bei einem Hund mit Symptomen einer nasalen Erkrankung dagegen zu einem signifikanten Anstieg der CRP-Werte (Abbildung 4), kann dies auf ein zugrunde liegendes entzündliches Problem mit klinischer Signifikanz hinweisen.
• Gastrointestinale (GI) Erkrankungen: Einige Erkrankungen, die bei Hunden chronische GI-Symptome hervorrufen, wie z. B. Inflammatory Bowel Disease (IBD), Parasitenbefall, diätetische und antibiotikaresponsive Diarrhoe, GI-Neoplasien oder vermutete Motilitätsstörungen, zeigen möglicherweise keinen deutlichen Anstieg des CRP 9. Auch eine intestinale Malabsorption aufgrund einer exokrinen Pankreasinsuffizienz, einer Enteropathie im Zusammenhang mit Weizensensitivität oder einer anaeroben bakteriellen Überwucherung führt Berichten zufolge bei Hunden nicht zu einem Anstieg des CRP 18. Ein deutlicher CRP-Anstieg in Verbindung mit einer dieser GI-Erkrankungen kann daher ein Hinweis auf eine komplizierende systemische entzündliche Erkrankung sein.

Tabelle 2. Klinische Interpretation der Magnitude eines CRP-Anstieges im Serum bei Hunden (aus 11).

Tabelle 3. Potenzieller Nutzen von CRP bei der Eingrenzung der Liste der Ursachen und bei der Diagnosestellung.

Die genannten Punkte beziehen sich nur auf die alleinige CRP-Messung. Beispiele für Einsatzmöglichkeiten von CRP in Kombination mit anderen APPs zur Ermittlung der Ursache bestimmter Erkrankungen werden weiter unten erörtert.

CRP unterstützt die Überwachung des therapeutischen Ansprechens 

Wenn erhöhte CRP-Werte bei einem Hund mit einer infektiösen/entzündlichen Erkrankung unter der Behandlung wieder auf normale Konzentrationen zurückgehen, deutet dies darauf hin, dass der Patient auf die Therapie anspricht und eine gute Prognose hat. Dieser Zusammenhang konnte bei zahlreichen entzündlichen Erkrankungen bestätigt werden, wie z. B. bei der akuten Pankreatitis, wo CRP ein nützliches Instrument zur Überwachung des klinischen Verlaufs und des therapeutischen Ansprechens sein kann 19. Zudem wurde festgestellt, dass CRP bei bestimmten Erkrankungen wie der immunvermittelten Polyarthritis die Entwicklung des Entzündungsgeschehens nach Einleitung einer Behandlung besser widerspiegelt als die Leukozytenzahl, da das Protein auch Phasen von Rezidiven und Remissionen der Erkrankung anzeigt 20. Beispiele für die Interpretation des CRP-Wertes im Verlauf der Therapie

• Positive Reaktion → Senkung des CRP-Wertes: Sind die CRP-Werte bei einem Hund zu Behandlungsbeginn hoch, zeigt eine Rückkehr in den Referenzbereich zusammen mit einer klinischen Besserung an, dass die Behandlung gestoppt werden kann. Auf diese Weise kann insbesondere die Antibiotikabehandlung erheblich optimiert werden. In einer Studie über Hunde mit bakterieller Pneumonie konnte beispielsweise die Dauer der Antibiotikagabe deutlich verkürzt werden, wenn die Steuerung der Behandlung auf Basis der Normalisierung des CRP-Serumspiegels erfolgte 21. Antibiotika konnten in dieser Studie 5-7 Tage nach Normalisierung des Serum-CRP abgesetzt werden, im Unterschied zum üblichen konventionellen Therapieansatz, bei dem die Behandlung eine bis zwei Wochen über die Resolution der alveolären Verdichtung in Thoraxröntgenaufnahmen hinaus fortgesetzt wird. Die Rezidivrate erhöhte sich durch diese Verkürzung der Behandlungsdauer nicht.
• Negative Reaktion → geringer oder kein Rückgang des CRP: Das Ausbleiben eines Rückgangs der CRP-Werte nach Einleitung einer Behandlung würde darauf hinweisen, dass entweder die Diagnose falsch war oder die Behandlung unzureichend ist. In diesen Fällen ist eine erneute gründliche Evaluierung des Patienten angezeigt. Ein lediglich geringgradiger oder vollständig ausbleibender CRP-Rückgang kann aber auch als Warnhinweis verstanden werden, beispielsweise nach einem chirurgischen Eingriff, wo man bei gutem Verlauf zum Zeitpunkt der Entfernung der Fäden in der Regel niedrige CRP-Werte erwarten würde 4. Ein CRP-Anstieg während der postoperativen Phase kann auf mögliche Komplikationen hinweisen, wie z. B. eine Infektion der Inzisionsstelle nach chirurgischer Behandlung einer Pyometra.

CRP kann die Entwicklung einer entzündlich-infektiösen Erkrankung vorhersagen

Die hohe Sensitivität von CRP und die schnelle Reaktion nach entsprechender Stimulierung ermöglichen den Nachweis subklinischer Entzündungen, da Veränderungen der APPs auftreten, bevor sich klinische Symptome entwickeln. Aus diesem Grund eignet sich CRP hervorragend für routinemäßige Gesundheitskontrollen. Ein Anstieg von APPs bei einem scheinbar gesunden Tier kann auf das Vorliegen einer subklinischen Erkrankung hinweisen oder die Entwicklung einer aktiven Krankheit in naher Zukunft vorhersagen. So wurden beispielsweise in einer Studie an Hunden mit Babesia gibsoni-Infektion hohe CRP-Konzentrationen nachgewiesen, obwohl zum Zeitpunkt der Messung weder offensichtliche klinische Symptome vorhanden waren noch eine Parasitämie festzustellen war 22. Hohe CRP-Werte werden auch bei Hunden mit asymptomatischer Leishmania infantum-Infektion beschrieben, und es ist anzunehmen, dass diese Tiere zu einem späteren Zeitpunkt klinische Symptome entwickeln können 23.

Die Zukunft: APPs Profile

Divergenzen zwischen major APPs und moderate APPs können nützliche klinische Informationen liefern. Daher wird empfohlen, nach Möglichkeit Laborprofile zu verwenden, die mindestens ein major APP und ein moderate APP enthalten. Der Begriff „Divergenz“ beschreibt in diesem Zusammenhang eine Situation, in der sich die APPs der beiden Gruppen in Gegenwart eines entzündlichen Stimulus nicht wie erwartet verändern. Hier folgen einige klinisch relevante Beispiele:

• ↑ Hp & ↔ CRP (erhöhte Hp-Konzentration bei CRP-Werten, die im Referenzbereich bleiben). Da CRP in einer Entzündungssituation in der Regel einen höheren Konzentrationsanstieg zeigt als Hp, könnte dieses Profil bei einem Hund ohne anamnestische Hinweise auf eine Glukokortikoidbehandlung auf eine erhöhte Produktion endogener Steroide hinweisen. Glukokortikoide stimulieren nämlich einen Anstieg von Haptoglobin und eine Senkung von CRP 24, sodass ein solches APP-Profil ein potenzieller Indikator für Hyperadrenokortizismus bei Hunden ist. Kommt es bei einem Hund mit diagnostiziertem Hyperadrenokortizismus zu einem Anstieg von CRP, deutet dies auf einen hochgradigen entzündlichen Stimulus hin, der die hemmende Wirkung der endogenen Kortikosteroide überwinden kann. Ein solcher Befund kann Anlass geben, mögliche entzündliche Komplikationen abzuklären, wie z. B. eine hochgradige sepsis, Harnwegsinfektionen, eine tiefe Pyodermie, eine hochgradige Mastitis oder eine immunvermittelte hämolytische Anämie 24.
• ↔ Hp & ↑ CRP (gleichbleibende oder verminderte Hp-Werte bei gleichzeitigem Anstieg der CRP-Werte). Dieses Profil kann auf eine Hämolyse oder auf eine zu Hämolyse führende innere Blutung hinweisen. Hintergrund ist, dass Hp an das aus geschädigten Erythrozyten freigesetzte Hämoglobin bindet, um dessen Abbau zu erleichtern und dem durch Hämoglobin verursachten oxidativen Stress entgegenzuwirken. Aus diesem Grund kann es infolge einer Hämolyse zu einem erhöhten Verbrauch von Hp kommen und damit zu einem Nichtanstieg oder zu einem Absinken der Konzentration dieses Proteins. Beispielsweise steigt bei Hunden mit natürlicher B. canis-Infektion die CRP-Konzentration deutlich an (Mittelwert 170 mg/l), während die Hp-Konzentration innerhalb des Referenzbereichs verharrt (Mittelwert 2,7 g/l) 3.
• ↑ CRP & ↔ Ferritin (erhöhtes CRP und Ferritinwerte im Referenzbereich). Bei Hündinnen mit Pyometra beobachtet man eine signifikante Erhöhung der Serumkonzentration von CRP, die auf ein hochgradiges Entzündungsgeschehen hinweist. Ferritin ist zwar ein moderate positives APP, die Serumkonzentration zeigt in diesen Fällen aber keinen signifikanten Anstieg. Die Divergenz in der Dynamik dieser beiden APPs könnte ein nützliches diagnostisches Instrument in Fällen mit Verdacht auf Pyometra sein 25.

Schlussfolgerung

CRP ist ein wertvolles diagnostisches Tool in der caninen Routinepraxis. Der Test eignet sich hervorragend für Situationen mit manifester Erkrankung, aber auch für routinemäßige Gesundheits-Checks. Dieser Artikel soll praktischen Tierärzt*innen, die CRP bereits einsetzen, helfen, den Nutzen dieses diagnostischen Parameters weiter zu maximieren, und Kolleg*innen, die noch nicht mit CRP vertraut sind, ermutigen, die Anwendung in der täglichen Routinepraxis in Betracht zu ziehen. Die Übersicht liefert aktualisierte Informationen und praktische Beispiele für die Anwendung der CRP-Bestimmung in der klinischen Praxis. Dabei folgen wir dem ursprünglichen Konsens, der auf dem vor einigen Jahren aufgestellten Sieben-Punkte-Plan zur Anwendung von CRP bei Kleintieren basiert 1.