Екзокринна недостатність підшлункової залози в котів

Вступ 

 Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) виникає через недостатнє вироблення ферментів ацинарними клітинами, що призводить до порушення травлення, всмоктування та появи клінічних симптомів, таких як втрата маси тіла й діарея. Хоча раніше ЕНПЗ вважали рідкісним явищем у котів, зараз зрозуміло, що численні випадки залишалися недіагностованими через відсутність чутливих і специфічних діагностичних тестів, низьку поінформованість про захворювання та його перебіг паралельно з супутніми патологіями шлунково-кишкового тракту (ШКТ), які мають схожі клінічні прояви. Донедавна літератури про ЕНПЗ у котів було небагато. Це переважно звіти про підтверджені або підозрювані випадки ЕНПЗ у 10 окремих котів, опубліковані в період з 1975 до 2009 року 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. Також було дві невеликі серії випадків, які загалом охоплювали 36 хворих котів 10, 11. Нещодавно з’явилося велике ретроспективне дослідження, у якому проаналізували дані 150 котів з ЕНПЗ 12, а у 2021 році в невеликому багатоцентровому ретроспективному дослідженні описали дані ультразвукових і клініко-патологічних обстежень 22 котів з цим діагнозом 13.

Епідеміологія

Справжня поширеність ЕНПЗ у котів залишається невідомою. Як зазначалося раніше, це захворювання, про яке опубликовано лише кілька повідомлень, традиційно вважали рідкісним серед котів. Однак після впровадження тесту на трипсиноподібну імунореактивність у котів (fTLI) у 1995 році 14 було діагностовано значно більше випадків. Зокрема, у дослідженні бази даних шлунково-кишкової лабораторії Техаського сільськогосподарсько - машинобудівельного університету за приблизно 2-річний період (2008–2010) встановлено, що 1094 з 46 529 зразків сироватки (2,4%) котів, наданих для вимірювання fTLI, мали рівні, які відповідали діагнозу ЕНПЗ 12. Хоча це дослідження базувалося на викривленій вибірці (оскільки розглядали зразки котів із ознаками захворювань ШКТ і підозрою на ЕНПЗ), здається, що ЕНПЗ не є рідкісним станом у котів. Невідомо, чи ці цифри свідчать про справжнє зростання поширеності хвороби, чи лише вказують на покращення обізнаності лікарів і доступність сучасних діагностичних інструментів. Тож, хоча справжню поширеність ЕНПЗ ще належить визначити, підозра на це захворювання повинна виникати у випадках із подібною клінічною картиною. 

Етіологія та патофізіологія

 У жодному дослідженні спеціально не вивчали потенційні причини ЕНПЗ у котів, хоча хронічний панкреатит, який призводить до поступового та поширеного руйнування ацинарних клітин, майже завжди традиційно вважається єдиною етіологією. Однак ця думка базується на невеликій кількості повідомлень про випадки 13, 15. І хоча хронічний панкреатит досі вважають найпоширенішою причиною ЕНПЗ у котів, можливі й інші етіологічні чинники. Хоча це не доведено, існує припущення, що для майже повного руйнування екзокринної частини підшлункової залози внаслідок хронічного запалення потрібен тривалий час. Однак нещодавні дослідження показали, що ЕНПЗ може розвиватися й у молодих котів, що робить хронічний панкреатит менш імовірною причиною, особливо в цій віковій групі 12. Іншими потенційними етіологічними чинниками ЕНПЗ можуть бути атрофія ацинусів підшлункової залози (описана в окремих випадках), інвазія Eurytrema procyonis (гельмінт, поширений у деяких регіонах США, також зареєстрований у кількох випадках), гіпоплазія або аплазія підшлункової залози, а також компресійна атрофія внаслідок обструкції панкреатичної протоки (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 13. Хоча нещодавно повідомляли про поодинокі випадки дефіциту панкреатичної ліпази як причини ЕНПЗ у собак (при цьому рівні інших ферментів підшлункової залози залишалися в межах норми) 16, подібних повідомлень щодо котів поки що немає.
Вважають, що екзокринна частина підшлункової залози має винятковий функціональний резерв, і клінічні симптоми ЕНПЗ виникають лише тоді, коли втрачається понад 90% секреторної здатності 13. Незалежно від причини, недостатнє вироблення й секреція ферментів підшлункової залози в тонку кишку призводять до порушення перетравлення поживних речовин. Велика кількість неперетравлених поживних речовин у кишечнику може призвести до осмотичної діареї, а зниження всмоктування поживних речовин — до зниження маси тіла.
Патофізіологічний зв’язок між функцією підшлункової залози та всмоктуванням кобаламіну має важливе значення. Білок, що зв’язує кобаламін — внутрішній чинник Касла, сприяє його всмоктуванню в клубовій кишці. На відміну від собак, у яких внутрішній чинник виробляється також у шлунку, у котів він синтезується виключно в екзокринній частині підшлункової залози. Через ЕНПЗ знижуються вироблення та секреція внутрішнього чинника, що призводить до порушення абсорбції кобаламіну в кишечнику. Це, у свою чергу, спричиняє гіпокобаламінемію та дефіцит кобаламіну 17.
Коли ЕНПЗ є наслідком хронічного панкреатиту, руйнування ендокринної частини підшлункової залози може призвести до розвитку супутнього цукрового діабету. Крім того, у багатьох котів з ЕНПЗ може спостерігатися наявність супутнього запалення підшлункової залози, хронічної ентеропатії (зазвичай запального захворювання кишечника та/або дрібноклітинної лімфоми ШКТ) і/або захворювання печінки.

Клінічні прояви та симптоми

 Немає вираженої схильності до ЕНПЗ за ознакою породи або статі 12. Хворі коти є особинами переважно середнього або старшого віку, але зареєстрований віковий діапазон становить від 3 місяців до 19 років 12. Це свідчить про те, що ЕНПЗ слід розглядати в котів будь-якого віку.
Клінічні симптоми в хворих котів є неспецифічними й такими самими, як і за багатьох інших захворювань, які діагностують частіше (наприклад, гіпертиреоз, хронічні ентеропатії, панкреатит, хронічна ниркова недостатність). Втрата  маси тіла є найпоширенішим клінічним симптомом (рис. 1), який був присутнім у понад 90% зі 150 котів в одному дослідженні, а в 5% випадків був єдиним клінічним симптомом 12. Рідкі випорожнення спостерігалися в 62% котів, із них 2/3 котів мали епізодичну водянисту діарею (рис. 2 і 3). Це контрастує з типовою картиною ЕНПЗ в собак, коли в більшості випадків спостерігаються рідкі випорожнення (наприклад, у 95% в одному дослідженні 18). Серед інших клінічних симптомів — незадовільний стан шерсті (50%), поліфагія (42%), анорексія (42%), млявість (40%), блювота (19%) і жирна шерсть 12. Деякі з описаних симптомів (як-от анорексія, депресія, блювання) не є типовими для ЕНПЗ і радше пов’язані з супутніми захворюваннями (наприклад, хронічною ентеропатією, запаленням печінки та/або підшлункової залози), а не з самою ЕНПЗ. Є одне повідомлення про кота з ЕНПЗ, у якого розвинувся D-лактоацидоз (імовірно, через підвищене бродіння в кишечнику внаслідок надмірного росту бактерій), що супроводжувався такими клінічними симптомами, як слабкість, млявість і атаксія 8. Однак цей випадок вважається рідкісним.

 Зрозуміло, що клінічна картина в багатьох котів з ЕНПЗ відрізняється та є заплутанішою порівняно з типовою картиною в собак. У котів клінічні симптоми є малопомітними й менш специфічними, а ознаки супутніх захворювань є поширенішими. Тому ЕНПЗ слід підозрювати у випадках незрозумілої втрати маси тіла або анорексії, навіть за відсутності діареї чи поліфагії, або коли блювота чи депресія є основним симптомом, а втрата ваги може бути менш помітною.

Діагностування

Екзокринну недостатність підшлункової залози спочатку підозрюють, ґрунтуючись на клінічній картині, але оскільки різні захворювання ШКТ в котів можуть мати ознаки, які збігаються з ознаками ЕНПЗ (і часто виникають одночасно з ЕНПЗ), в ідеалі кожного кота з хронічним захворюванням ШКТ або його ознаками слід обстежити на ЕНПЗ. Коти з такими захворюваннями, як ЗЗК або дрібноклітинна лімфома ШКТ, які не реагують на відповідне лікування, можуть мати супутню недіагностовану ЕНПЗ. Тому при лікуванні будь-якого кота з діагностованою хронічною ентеропатією або іншою проблемою ШКТ, який продовжує втрачати масу тіла або мати рідкі випорожнення попри відповідне лікування, ЕНПЗ слід включити в перелік диференціальних діагнозів (рис. 4).

У котів із ЕНПЗ зазвичай спостерігаються нормальні або неспецифічні зміни в загальному аналізі крові й біохімічному профілі сироватки, але, знову ж таки, супутнє захворювання може призвести до різних відхилень (наприклад, анемії, підвищення рівня печінкових ферментів, гіперглікемії, гіпоальбумінемії), жодне з яких не є специфічним для ЕНПЗ. Концентрація кобаламіну в сироватці крові знижена в більшості котів з ЕНПЗ (80–100%) 12, але є дані, що кобаламін у тканинах знижується ще до того, як розвивається гіпокобаламінемія, тому навіть коти з нормальним рівнем кобаламіну можуть мати його дефіцит в клітинах 17. Хоча в котів з ЕНПЗ часто виявляють гіпокобаламінемію, вона не є специфічною для цього захворювання, оскільки часто спостерігається й за інших станів, як-от ЗЗК, лімфома ШКТ й гіпертиреоз 17.

ЕНПЗ є функціональним захворюванням, яке потребує остаточного функціонального діагностування 13. Золотим стандартом є вимірювання концентрації трипсиноподібної імунореактивності (fTLI) у сироватці крові котів (в ідеалі — дослідження зразка отриманого натще). Специфічність цього методу становить 85–100%, а чутливість, хоча й невідома, вважається високою 10, 12, 13. Тести на fTLI є видоспецифічними, тому тести, розроблені й підтверджені для собак або людей, не придатні для використання в котів. Тест на fTLI вимірює рівень трипсиногену в сироватці крові, що виробляється екзокринною частиною підшлункової залози. Єдиний наразі доступний валідований тест надається лабораторією шлунково-кишкового тракту Техаського сільськогосподарсько-машинобудівельного університету. При ЕНПЗ через значне зниження функціональної здатності екзокринної частини підшлункової залози спостерігається субнормальна концентрація fTLI у сироватці крові. Референсний діапазон становить 12–82 мкг/л, а значення ≤8 мкг/л вважають діагностичною ознакою ЕНПЗ. У деяких котів із клінічними ознаками захворювань ШКТ концентрація fTLI може бути в середньому діапазоні (8–12 мкг/л). У таких випадках через декілька тижнів або місяців рекомендується повторне тестування, щоб перевірити, чи показники нормалізувалися або впали до діагностичного рівня для ЕНПЗ. Оскільки трипсиноген виводиться нирками, концентрація fTLI у сироватці крові може бути хибно підвищеною в котів із порушеною функцією нирок 19, що ускладнює діагностику.

Для котів з азотемією, у яких підозрюють ЕНПЗ, може знадобитися ¬повторне визначення концентрації fTLI у сироватці крові після зниження азотемії.
Методи візуалізації (рентгенографія, ультразвукове дослідження, комп’ютерна томографія) не є ефективними для діагностування ЕНПЗ, оскільки вони не показують функціональної здатності підшлункової залози. Однак візуалізація може бути корисною для діагностики або виключення супутніх захворювань чи станів, які можуть мімікрувати під ЕНПЗ. В одному з нещодавніх багатоцентрових досліджень було встановлено, що ЕНПЗ спричиняє мінімальні зміни на УЗД або не спричиняє змін на УЗД в котів узагалі, хоча в деяких випадках спостерігається витончення паренхіми підшлункової залози й розширення панкреатичної протоки, що може викликати підозру на наявність ЕНПЗ 13. Так само гістопатологічні зразки або навіть невеликий розмір підшлункової залози, виявлений під час загального огляду, не є свідченням діагнозу ЕНПЗ — знову ж таки, через те, що вони не відображають функціональної здатності підшлункової залози, хоча ЕНПЗ можна підозрювати на підставі сумісних результатів дослідження.

Лікування

Ферментнозамісна терапія

Як і в собак, основним методом лікування ЕНПЗ в котів є прийом ферментів підшлункової залози. Є кілька комерційних продуктів (сухі екстракти свинячої підшлункової залози), але не проводилось жодних досліджень, щоб об’єктивно оцінити ефективність різних продуктів і препаратів для котів. У жодному дослідженні не було виявлено різниці щодо конкретного продукту чи типу ферменту підшлункової залози, який використовували для лікування ЕНПЗ в котів, а отже, усі продукти можуть бути однаково ефективними 12. Хоча в попередніх звітах підтримували використання порошкоподібних продуктів для собак (а препарати, вкриті кишковорозчинною оболонкою, вважали менш ефективними), нещодавнє проспективне плацебо-контрольоване дослідження показало, що продукти, вкриті кишковорозчинною оболонкою, насправді можуть бути ефективнішими 20. Також можна використовувати сиру підшлункову залозу великої рогатої худоби, свині або домашньої птиці 13, однак, вона може містити потенційно небезпечні патогени, тому автор віддає перевагу порошкоподібним продуктам або продуктам, вкритим кишковорозчинною оболонкою.

Незалежно від продукту, що використовується, ферменти підшлункової залози слід застосовувати з кожним прийомом корму. Препарати, вкриті кишковорозчинною оболонкою, в ідеалі слід давати тварині відразу після годування, а порошкоподібні препарати — ретельно змішувати з кормом; попередня інкубація з кормом не є обов’язковою. Дозування встановлюють, спираючись на досвід, хоча на початковому етапі зазвичай використовують 5 мл (1 чайну ложку) ферментного порошку на одне годування 13, а препарати, вкриті кишковорозчинною оболонкою, можна починати давати з 300 мг панкреатину на добу (розподілених на кожний прийом корму); однак необхідно нормувати вибраний варіант індивідуально для кожного кота, виходячи з реакції на лікування. Очікується, що реакція буде швидкою, оскільки рідкі випорожнення зазвичай зникають упродовж першого тижня, а після зникнення клінічних ознак слід спробувати поступово знижувати дозу до найнижчої ефективної.

За використання сирої підшлункової залози як початкову дозу доцільно використовувати близько 50 г на один прийом корму з подальшим коригуванням за потреби. Порції сирої підшлункової можна зберігати замороженими до використання впродовж декількох місяців без втрати ефективності, але власники повинні знати, що цей варіант може бути пов’язаний з невеликим ризиком передачі інфекційних і паразитарних захворювань (наприклад, губчастоподібної енцефалопатії великої рогатої худоби, хвороби Ауєскі й паразитів, як-от Echinococcus spp.) 13.
Через здатність розщеплювати білки й жири ферменти підшлункової залози можуть призводити до подразнення й утворення виразок у разі тривалого контакту зі слизовою оболонкою ротової порожнини або стравоходу. Тому порошкоподібні ферменти підшлункової залози слід ретельно змішувати кормом, а таблетки чи капсули — задавати разом з певною кількістю корму або води, щоб зменшити ризик розвитку стоматиту й езофагіту 13.

Добавки кобаломіну

Приймання добавок кобаламіну також має велике значення. Було доведено, що вони чинять сприятливий вплив на ефективність лікування як у котів з ЕНПЗ, так і в котів із хронічними ентеропатіями — двома станами, які часто співіснують 12, 21. Дефіцит кобаламіну може призвести до запалення кишечника й атрофії ворсинок, порушення різних біохімічних шляхів і порушення всмоктування поживних речовин, наприклад, фолатів 17. У котів із захворюваннями ШКТ й тяжкою гіпокобаламінемією додавання кобаламіну призвело до значного збільшення маси тіла та зменшення блювоти й діареї 21. У дослідженні 150 котів з ЕНПЗ додавання кобаламіну позитивно вплинуло на ефективність лікування, навіть у котів з нормальною концентрацією кобаламіну в сироватці крові 12. Нарешті, гіпокобаламінемія, пов’язана з певними захворюваннями ШКТ в собак, є негативним прогностичним чинником, а гіпокобаламінемія в собак з ЕНПЗ асоціюється з нижчим показником виживання 22, 23.

Точна концентрація кобаламіну в сироватці крові, яка свідчить про дефіцит кобаламіну в клітинах і необхідність приймання добавок, наразі невідома, а її визначення ускладнюється тим фактом, що діапазони нормального вмісту кобаламіну в сироватці крові сильно залежить від лабораторії. Використання маркерів дефіциту кобаламіну, як-от концентрації метилмалонової кислоти (ММК) у сироватці крові, є інформативнішим, але недоступним у повсякденному житті 24.

Хоча коти з гіпокобаламінемією однозначно потребують добавок, для деяких котів із нормокобаламінемією та ЕНПЗ (зокрема тих, у яких показники перебувають у нижній частині референсного діапазону) добавки також можуть бути корисними — можливо, через дефіцит кобаламіну в клітинах 12, 17, 24. Оскільки практично всі коти з ЕНПЗ мають дефіцит кобаламіну або схильні до його розвитку через нестачу внутрішнього чинника, ветеринарні лікарі можуть рекомендувати давати котам добавку в усіх випадках незалежно від концентрації кобаламіну в сироватці крові.

Через нестачу внутрішнього чинника та, як наслідок, порушення всмоктування кобаламіну в ШКТ зазвичай рекомендують парентеральне введення кобаламіну 13, 17. Дослідження кінетики парентерального введення кобаламіну котам із захворюваннями ШКТ й без них показують, що період напіввиведення кобаламіну з сироватки крові становить 5 і 13 днів відповідно 25. Хоча протоколи застосування добавок були опубліковані, їхня ефективність може відрізнятися залежно від основного захворювання ШКТ, частоти введення та використовуваної форми випуску кобаламіну 13, 17; при цьому в жодному дослідженні не оцінювали спеціально протоколи застосування добавок кобаламіну в котів з ЕНПЗ. Наразі автор рекомендує або гідроксокобаламін (бажано), або ціанокобаламін у загальній дозі 250 мкг на кота (500 мкг для котів масою тіла >5 кг), що вводять перорально або в/м кожні 2 тижні впродовж 6–8 тижнів. Після цього періоду кобаламін вводять з інтервалами в один місяць, а рівень кобаламіну в сироватці повторно визначають кожні 3 місяці. При цьому багатьом котам потрібне тривале приймання добавок навіть попри ферментозамісну терапію, яку застосовують для лікування ЕНПЗ.

Останні дані вказують на те, що пероральне введення добавок може бути настільки ж ефективним, як і парентеральне введення для коригування дефіциту кобаламіну в котів із захворюваннями ШКТ, але в жодних дослідженнях не оцінювали ефективності цього варіанту в котів з ЕНПЗ. Тому наразі автор рекомендує парентеральне введення кобаламіну всім котам з ЕНПЗ. Якщо це неможливо, можна давати коту по 250 мкг кобаламіну щодня (використовуючи спеціальний пероральний препарат кобаламіну або ті самі ін’єкційні препарати кобаламіну, які було описано вище) упродовж 2–3 місяців із подальшою повторною оцінкою концентрації кобаламіну в сироватці крові.

Антибіотики та зміна кишкової мікробіоти

У деяких собак антибіотики використовували в межах лікування ЕНПЗ, імовірно для контролю супутнього дисбактеріозу кишечника, хоча чіткої користі від такої практики встановлено не було. В одному дослідженні 12 не було виявлено впливу застосування антибіотиків на ефективність лікування в котів з ЕНПЗ, а оскільки порушення мікробіоти в котів з ЕНПЗ не були повністю описані або підтверджені, застосування антибіотиків у цих випадках не має жодної користі. Враховуючи, що згадане вище дослідження не продемонструвало позитивного впливу антибіотиків на ефективність лікування, а також те, що вони спричиняють довготривалий дисбактеріоз і стійкість до протимікробних препаратів, наразі автор не рекомендує застосовувати антибіотики для лікування котів з ЕНПЗ. У випадках, коли коти не реагують на добавки ферментів і кобаламіну, необхідне подальше діагностичне обстеження, оскільки такі коти можуть мати супутнє захворювання тонкого кишечника, а застосування антибіотиків навряд чи покращить результат. Якщо лікування антибіотиками вважається необхідним, можна спробувати застосувати метронідазол (15 мг/кг кожні 12 годин п/о) або тилозин (20 мг/кг кожні 12 годин п/о), але цей варіант слід розглядати як останній.

Мультиштамові пробіотики у високих дозах можуть допомогти контролювати кишковий дисбактеріоз і можуть бути використані в разі підозри на нього, але, знов-таки, жодних досліджень на цю тему немає. Нарешті, трансплантація фекальної мікробіоти (ТФМ) стає дедалі поширенішим (і, ймовірно, найефективнішим) методом як засіб модифікації кишкової мікробіоти, але досліджень щодо котів з ЕНПЗ поки що бракує. ТФМ також можна спробувати за підозри на дисбактеріоз кишечника.

Рекомендації щодо раціону

У жодних дослідженнях не оцінювали впливу різних раціонів на результат лікування котів з ЕНПЗ, але в більшості випадків за відсутності супутніх захворювань, які диктують необхідність дотримання спеціальної клінічної дієти, доцільно дотримуватися якісного раціону з високим вмістом білків. Гіпоалергенні або елімінаційні дієти зазвичай прописують котам із хронічними ентеропатіями; вони також можуть бути доречними для котів з ЕНПЗ, зокрема через імовірність супутніх захворювань ШКТ. У минулому для лікування ЕНПЗ рекомендували раціони з низьким вмістом жиру (зокрема в собак), але, знову таки, щодо котів таких досліджень не проводили.

Інші методи лікування

Деякі лікарі рекомендують використовувати ¬інгібітори протонної помпи (наприклад, омепразол або пантопразол) одночасно із замісною терапією ферментами підшлункової залози, щоб знизити кислотність шлункового соку й зменшити інгібування ферментів у шлунку. Проте переваги такого лікування невідомі, і більшість котів, схоже, добре реагують на лікування без такого втручання. Однак, можливо, варто дати інгібітори протонної помпи котам, які погано реагують на прийом ферментів підшлункової залози та кобаламіну, щоб перевірити, чи це покращить ситуацію.

Нарешті, є поодинокі повідомлення про котів з ЕНПЗ, у яких спостерігалася коагулопатія, що піддавалася лікуванню вітаміном К 5. Хоча і вважають, що кровотеча трапляється дуже рідко, якщо вона спостерігається в кота з ЕНПЗ, слід виміряти параметри коагуляції та за необхідності почати давати коту вітамін К.

Прогноз

Загалом, реакція на лікування вважається хорошою в 60% котів з ЕНПЗ, і в більшості випадків за належного лікування тварини мають відмінний прогноз і хорошу якість життя 12. Лише в 13% зареєстрованих випадків лікування було неефективним 12; причини цього не з’ясовані. Неефективність або часткова ефективність лікування може бути пов’язана з недостатнім введенням кобаламіну чи наявністю згаданих вище супутніх захворювань, які не контроювались в належний спосіб. Усіх котів, які не реагують на відповідне лікування, слід обстежити повторно для виявлення інших можливих діагнозів або серйозних супутніх захворювань.

Висновок

Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) у котів, імовірно, трапляється частіше, ніж визнається в клінічній практиці, але її часто не діагностують через неспецифічні клінічні ознаки й обмежену доступність відповідних тестів. В ідеалі всіх котів із хронічною ентеропатією, а надто тих, які не реагують на початкове лікування, слід обстежити на наявність ЕНПЗ шляхом вимірювання специфічної fTLI. Коти з недіагностованою та нелікованою ЕНПЗ, яка супроводжує інші хронічні захворювання ШКТ, швидше за все погано реагуватимуть на лікування, тоді як більшість котів із діагностованою ЕНПЗ добре реагуватимуть на відповідну терапію.