ศาสตร์เกี่ยวกับความชราและแมวสูงอายุ

บทนำ

ความชราอาจนิยามได้ว่าเป็นความเสื่อมด้านการทำงานตามระยะเวลาที่ผ่านไปและเป็นแขนงที่ค่อนข้างใหม่ในการศึกษา 1 มนุษย์ทั่วโลกเริ่มมีอายุขัยที่มากขึ้นซึ่งมีสาเหตุหลักมาจากการเปลี่ยนแปลงของข้อมูลประชากรที่มีการลดอัตราการตายช่วงแรกคลอด การลดอัตราการตายในช่วงปฐมวัย และมีการควบคุมโรคติดต่อได้ดีขึ้น ในหลายประเทศพบว่าประชากรมีอายุขัยเฉลี่ยมากกว่า 60 ปีโดยในประเทศที่ร่ำรวยอาจมีอายุขัยเฉลี่ย 80 ปีหรือมากกว่า ทั้งหมดนี้เป็นผลมาจากการพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่เคยรักษาไม่ได้และการจัดการโรคเรื้อรังที่ดีขึ้น อย่างไรก็ตามอายุขัยที่ยืนยาวขึ้นไม่ได้รวมถึงสุขภาพที่ดี ความท้าทายทางการแพทย์คือการจัดการให้มีอายุยืนยาวและปราศจากโรคเรื้อรังหรือโรคที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรม ปัจจัยเหล่านี้ไม่เพียงส่งผลต่อความเป็นอยู่ของมนุษย์แต่ยังส่งผลกระทบทางเศรษฐกิจอย่างมากจากการขาดแคลนแรงงานในการผลิตและการสูญเสียงบประมาณในการดูแลผู้ป่วย

สถานการณ์เดียวกันสามารถพบได้ในสัตว์เลี้ยงทั้งจากโภชนาการที่ดีขึ้น การทำวัคซีนและการจัดการด้านการสืบพืนธุ์ร่วมกับความก้าวหน้าในการวินิจฉัยและรักษาโรคส่งผลให้อายุขัยของสุนัขและแมวยืนยาวมากกว่าเดิมซึ่งอาจเปรียบเทียบได้ยากเนื่องจากไม่มีการศึกษาอายุขัยสัตว์เลี้ยงก่อนหน้านี้ที่ยาวนานกว่าการศึกษาที่มีในปัจจุบัน 2 3 การศึกษาในสหราชอาณาจักรประมาณอายุขัยเฉลี่ยของแมวไว้ที่ 14 ปี 3 และสุนัขที่ 12 ปี 2 แต่แมวสามารถมีอายุยืนได้ถึง 30 ปี¹ และในบางครั้งอาจนานกว่านั้นจากรายงานที่ไม่ได้รับการยืนยัน อย่างไรก็ตามจากการที่สัตว์มีอายุขัยยืนยาวมากขึ้นทำให้เกิดโรคเรื้อรังที่มีสาเหตุมาจากอายุที่มากขึ้นตามมาทำให้สัตวแพทย์จำเป็นต้องพิจารณานำศาสตร์ด้านชีววิทยาของการเกิดความชรามาประยุกต์เพื่อเพิ่มระยะเวลาที่สัตว์เลี้ยงมีสุขภาพดีควบคู่ไปกับอายุขัยที่มากขึ้นร่วมกับการรักษาเฉพาะโรคที่ปฏิบัติอยู่ในปัจจุบัน

¹ AnAge database; ดูได้ที่ https://genomics.senescence.info/species

การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพของความชรา

การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่เป็นผลจากความชราสามารถพบได้ทั้งในคนและสัตว์เลี้ยง (รูป 1) ในคนจะพบการเปลี่ยนแปลงของผิวหนัง (มีผลจากรูปแบบการใช้ชีวิตอย่างมาก) การเปลี่ยนแปลงของระบบกระดูกและกล้ามเนื้อ(การลดลงของมวลกล้ามเนื้อและพลกำลัง)รวมไปถึงโรคต่างๆเช่นกระดูกพรุน (osteoporosis) ที่ทำให้ความสูงลดลงร่วมกับกระดูกสันหลังโค้งงอมากขึ้น และโรคข้อเสื่อม (osteoarthritis ; OA) ซึ่งทำให้สูญเสียการเคลื่อนไหว

นอกจากนี้ยังพบการเสื่อมถอยของประสาทสัมผัสต่างๆ ที่พบได้มากที่สุดคือการมองเห็นและการได้ยินรวมไปถึงการทำงานของสมอง โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุในคนได้แก่โรคระบบหัวใจและหลอดเลือดรวมไปถึงความดันโลหิตสูง การเสื่อมของระบบประสาทและโรคมะเร็ง

ในแมวเราสามารถพบการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่เป็นผลมาจากความชรา (รูป 2a, 2b) ทั้งการเปลี่ยนแปลงของผิวหนังที่ทำให้สภาพและสีของขนเปลี่ยนไป4 โรคข้อเสื่อมในแมวทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการเคลื่อนไหวรวมไปถึงพฤติกรรมการ grooming 5 การทำงานของประสาทสัมผัสต่างๆลดลงรวมถึงการทำงานของสมอง 6 โรคที่มาพร้อมกับอายุที่มากขึ้นในแมวมีทั้งโรคไตวายเรื้อรัง hyperthyroidism โรคหัวใจรวมถึงความดันโลหิตสูง ข้อเสื่อม เบาหวาน และเนื้องอก 6 ผลการศึกษาฉบับหนึ่งในสหราชอาณาจักรรายงานสาเหตุการเสียชีวิต 5 อันดับแรกในแมวอายุมากกว่า 5 ปีประกอบด้วย โรคไต (ร้อยละ 13.6) โรคที่ไม่จำเพาะเจาะจง (ร้อยละ 12.6) เนื้องอก (ร้อยละ 12.3) ปัญหาจากก้อนเนื้อ (ร้อยละ 11.6) และปัญหาความผิดปกติของระบบประสาท (ร้อยละ 7.8) 3 ปัญหาจากก้อนเนื้อในการศึกษานี้ไม่ได้นิยามถึงกระบวนการเกิดอย่างชัดเจนจึงอาจมีการซ้อนทับกันกับเนื้องอกได้ทำให้ปัญหานี้และโรคไตเป็นสาเหตุการเสียชีวิตมากที่สุดในแมวสูงอายุ อายุมัธยฐานของแมวที่เสียชีวิตจากโรคที่ไม่จำเพาะเจาะจงอยู่ที่ 16 ปีซึ่งอาจสันนิษฐานได้ว่าเกิดจากหลายโรคร่วมกันและสภาพร่างกายที่อ่อนแอตามอายุที่มากขึ้นส่งผลให้สัตวแพทย์ทำการวินิจฉัยโรคที่เป็นสาเหตุหลักได้ยากและเจ้าของสัตว์เลี้ยงเกิดความลังเลที่จะวินิจฉัยเพิ่มเติม

ความชราเริ่มต้นเมื่อใด

จุดเริ่มต้นของความชราไม่ได้มีการระบุไว้อย่างชัดเจน การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในคนจะเกิดที่ระยะเวลาแตกต่างกันไปในแต่ละเนื้อเยื่อ การวิจัยในแมวยังมีความชัดเจนน้อยกว่าในคนแต่อาจพอสรุปได้ว่าความชราเริ่มที่อายุประมาณ 7 ปี 4 7 ข้อมูลจากแมวที่เลี้ยงในบ้านของประเทศสหรัฐอเมริกาประมาณการว่าแมวจะหมดวัยเจริญพันธุ์ในช่วงอายุดังกล่าว ระดับการทำกิจกรรมรวมถึงระบบการเผาผลาญในร่างกายลดลงส่งผลให้มีน้ำหนักมากขึ้นและมีไขมันสะสม 7 นอกจากนี้ยังพบความชุกของโรคเรื้อรังหลายชนิดเพิ่มมากขึ้นในแมวที่อายุมากกว่า 9 ปี 6

สิ่งสำคัญคือความชราจะเกิดในสัตว์ทุกตัวแต่โรคที่มาพร้อมความชราจะเกิดในสัตว์บางตัวเท่านั้น ในทางการแพทย์ของคนมีความพยายามที่จำกัดการใช้นิยามว่า geriatric กับผู้ที่มีความชราและเกิดโรคที่มีสาเหตุมาจากความชราซึ่งส่งผลกระทบต่อสุขภาพและความเป็นอยู่ของคนผู้นั้นจากเดิมที่หมายรวมถึงผู้สูงอายุทั้งหมด ในทางสัตวแพทย์ควรมีการจำกัดความใหม่เช่นเดียวกันเพราะมีประชากรสัตว์สูงอายุที่ไม่ป่วยด้วยโรคที่มีสาเหตุจากความชราเพิ่มมากขึ้น (รูป 3)

กระบวนการของความชรา

สาเหตุของการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพของความชราเกิดจากกระบวนการทางชีววิทยาและชีวเคมีที่ซับซ้อน ในส่วนของชีววิทยาเกี่ยวกับความชรานั้นกว้างและมีการศึกษาต่อเนื่องของกระบวนการเกิดความชราที่ระดับเซลล์ ระดับระบบต่างๆโดยใช้โมเดลสัตว์ และระดับประชากรโดยการศึกษาตามรุ่นในมนุษย์ (human cohort study) ทั้งหมดมีจุดมุ่งหมายที่จะเข้าใจกระบวนการเกิดความชราเพื่อที่จะหาจุดเข้าไปแก้ไขทำให้ยืดอายุขัยออกไปได้ เป็นที่ทราบกันว่าหากสามารถชะลอกระบวนการเกิดความชราได้จะสามารถลดความเร็วของการเกิดโรคที่มาพร้อมกับความชราส่งผลให้มีสุขภาพที่ดีร่วมกับอายุยืนยาวขึ้น

ในช่วงปีที่ผ่านมาได้มีความสนใจในการนำโมเดลสุนัขมาใช้ศึกษากระบวนการเกิดความชรามากขึ้น สาเหตุที่ทำให้สุนัขเป็นตัวแทนที่ดีในการศึกษาโรคชราในคนทำให้สามารถนำมาประยุกต์ใช้กับแมวได้ 8 แมวแตกต่างจากสุนัขในแง่ความแปรปรวนของอายุขัยเนื่องจากข้อจำกัดด้านสายพันธุ์น้อยกว่าแต่แมวที่อยู่อย่างอิสระอาจมีความแปรปรวนของอายุขัยต่างจากแมวที่เป็นสัตว์เลี้ยงซึ่งมีสาเหตุมาจากโรคติดเชื้อและอุบัติเหตุ จากที่ได้กล่าวไว้ข้างต้นว่าอายุขัยสูงสุดของแมวมากกว่าสุนัขที่ 30 ปีและ 24 ปีตามลำดับ¹ ถึงแม้ว่าอายุขัยเฉลี่ยตามรายงานจะใกล้เคียงกันคือ 14 ปีในแมวและ12 ปีในสุนัข 2 3

¹ AnAge database; ดูได้ที่ https://genomics.senescence.info/species

กระบวนการเกิดความชราทำให้ร่างกายอ่อนแอและมีโอกาสเจ็บป่วยง่ายขึ้นรวมไปถึงมีความต้านทานต่อความเครียดต่างๆลดลง พบว่าโรคชนิดเดียวกันทำให้แมวสูงอายุมีอาการแย่กว่าในแมวอายุน้อย การศึกษากระบวนการเกิดความชราอาจช่วยให้พบจุดที่สามารถเข้าไปจัดการหรือใช้คัดกรองโรคเพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุดต่อชีวิตสัตว์

9 ลักษณะของกระบวนการเกิดความชรา

มีลักษณะพิเศษทั้งหมด 9 ประการที่จำเพาะต่อความชราดังในแผนภาพ 1 ปัจจัยที่จะเป็นลักษณะของกระบวนการเกิดความชราต้องมีคุณสมบัติดังนี้ 1

1. พบในกระบวนการเกิดความชราตามปกติ
2. หากทำให้ปัจจัยนั้นรุนแรงขึ้นในการทดลองจะต้องเร่งกระบวนการเกิดความชรา
3. หากทำให้ปัจจัยนั้นอ่อนแรงหรือเบาบางลงในการทดลองจะชะลอกระบวนการเกิดความชราและยืดอายุขัยออกไป

อย่างไรก็ตามปัจจัยเหล่านี้มักมีความเกี่ยวข้องกันและอาจไม่ตรงตามคุณสมบัติทั้งหมด ในครั้งนี้เราจะแยกออกเป็นแต่ละข้อและดูว่ามีความเกี่ยวข้องอย่างไรต่อแมวสูงวัยรวมถึงโรคที่มีสาเหตุจากความชรา

ความไม่เสถียรของสารพันธุกรรม (Genomic Instability)

ลักษณะแรกของความชราคือความเสียหายของสารพันธุกรรมสะสมซึ่งมีสาเหตุจากทั้งปัจจัยภายนอกและภายในร่างกาย ความชราเกิดจากทั้งสองปัจจัยส่งผลให้เพิ่มความเสียหายต่อเซลล์และทำให้การซ่อมแซมตนเองของเซลล์ลดลง ความเสียหายที่เกิดขึ้นส่งผลต่อ DNA ของนิวเคลียส DNA ของไมโตคอนเดรียและโครงสร้างของ DNA 1 ในแมวสามารถเชื่อมโยงกับโอกาสการเกิดเนื้องอกในแมวที่อายุมากขึ้น 3 เซลล์เนื้องอกที่เพาะเลี้ยง (tumor lines) ของแมวพบว่ามีความไม่เสถียรของสารพันธุกรรมเพิ่มมากขึ้นเหมือนกับในคน

เนื้องอกของต่อมไทรอยด์เป็นเนื้องอกที่พบได้บ่อยที่สุดในแมวชนิดหนึ่งส่งผลให้เกิดภาวะ hyperthyroidism และพบในแมวอายุเกิน 10 ปี ร้อยละ 8.7 สัตวแพทย์ส่วนมากมักไม่จัดเนื้องอกชนิดนี้เป็นมะเร็ง (รูป 4, 5) ภาวะ hyperthyroidism ในแมวจัดว่าเป็นเนื้องอกชนิด functional adenoma ของต่อมไทรอยด์ซึ่งคล้ายกับ Plummer’s disease ในคน โรคที่พบได้น้อยกว่าคือ thyroid gland carcinoma โดยยังไม่มีรายงานของโรคภูมิคุ้มกันตนเองต่อต่อมไทรอยด์ในแมวที่ในคนเรียกว่า Graves’ disease ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของ hyperthyroidism ในคน

กระบวนการเกิดพยาธิสภาพของภาวะ hyperthyroidism ในแมวซับซ้อนและมีหลายปัจจัยมาเกี่ยวข้อง เชื่อว่าสารประกอบในสิ่งแวดล้อมมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรค 9 ผลของอาหารยังไม่ได้รับการยืนยัน 10 มีการระบุว่าการแสดงออกของสารพันธุกรรมมีส่วนต่อการเกิดโรคตัวอย่างเช่น พบว่ามีการแสดงออกของโปรตีน c-RAS มากกว่าปกติในแมวที่มีภาวะ hyperthyroidism ร่วมกับ adenoma 11 และเกิดการกลายพันธุ์ของยีน G_sα Gene 12 นอกจากนี้ยังพบการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกายที่ thyroid-stimulation hormone receptor อีกด้วย 13

การสูญเสียหาง Telomere (Telomere Attrition)

คุณลักษณะนี้มีคุณสมบัติของกระบวนการชราครบถ้วน telomere คือโครงสร้างบริเวณปลายปลายโครโมโซมที่มีลักษณะเหมือนปลอกหุ้มช่วยในความเสถียรของสารพันธุกรรม telomere จะสั้นลงทุกครั้งที่เกิดการแบ่งตัวของโครโมโซม จากความสำคัญนี้ทำให้ถูกแยกออกมาเป็นลักษณะที่สำคัญของความชรา (รูป 6) เซลล์ร่างกายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีปริมาณ telomerase ซึ่งเป็น ribonucleoprotein ที่สามารถซ่อมแซม telomere อยู่น้อยมากหรือไม่พบเลย ทำให้ telomere ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีความสามารถในการซ่อมแซมตัวเองต่ำนำไปสู่ความเสียหายอย่างถาวรของ DNA อายุที่มากขึ้นจะส่งผลให้ telomere สั้นลงจนถึงระดับวิกฤติที่ร่างกายจะตรวจพบและจัดว่าเป็น DNA ที่เสียหาย กระตุ้นให้เกิดกระบวนการเสื่อมหรือ apoptosis ของเซลล์ การศึกษาในแมวพบว่า telomere ของเม็ดเลือดจะสั้นลงในแมวที่มีภาวะไตวายเรื้อรังและมีอายุมากขึ้น นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกของ telomerase มากขึ้นในเนื้องอกบางชนิดจึงเป็นคำอธิบายว่าทำไมเซลล์เนื้องอกถึงเจริญเติบโตได้รวดเร็ว

การเปลี่ยนแปลงของกระบวนการเหนือพันธุกรรม (Epigenetic Alterations)

การเปลี่ยนแปลงของกระบวนการเหนือพันธุกรรมซึ่งเป็นหนึ่งใน heritable change ลักษณะสำคัญคือไม่มีการเปลี่ยนแปลงของลำดับโครโมโซมแต่มีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน แบ่งออกเป็น 3 แบบ

• DNA methylation: เป็นกระบวนการทางชีววิทยาที่มีการเติมหมู่ methyl เข้าไปที่โมเลกุลของ DNA ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของการทำงานโดยที่ไม่มีการเปลี่ยนลำดับโครโมโซม กระบวนการนี้เป็นสิ่งจำเป็นต่อพัฒนาการของร่างกายและสัมพันธ์กับกระบวนการที่สำคัญทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาต่างๆ อย่างไรก็ตามพบว่าความชราจะทำให้ลดการเกิด methylation โดยรวมแต่จะเกิดแบบเฉพาะที่เพิ่มมากขึ้น 1 มีการศึกษาไม่นานมานี้ใช้กระบวนการนี้แทนนาฬิกาของกระบวนการเหนือพันธุกรรมในคนพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงเหมือนในสุนัขและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่น 14
• Histone modification: histones และ sirtuins คือกลุ่มของโปรตีนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีความสำคัญต่อความแข็งแรงของเซลล์ sirtuin ถอดรหัสจากยีน SIRT โดยโปรตีนที่ผลิตจาก SIRT 1 3 และ 6 ช่วยให้เกิดกระบวนการชราอย่างสุขภาพดี 1 พบว่า sirtuin 1 กดการอักเสบใน fibroblast ของแมว 15 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาเบื้องต้นถึงการเมตาบอไลซ์ resveratrol (sirtuin activator) ในแมวเพื่อที่จะนำมาใช้เป็นสารเสริมอาหารที่จะช่วยลดกระบวนการอักเสบที่เกิดขึ้นเมื่อแมวแก่ตัวลงได้ 16
• Chromatin remodeling: การลดลงของโปรตีนในโครโมโซมและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโครโมโซมเกิดในเซลล์ที่แก่ตามธรรมชาติหรือมีพยาธิสภาพที่ทำให้เกิดความชรา การแสดงออกที่มากเกินหรือน้อยเกินของ heterochromatin protein-1-alpha ส่งผลต่ออายุขัยและพละกำลังกล้ามเนื้อของแมลงวัน นอกจากนี้ heterochromatin ยังมีบทบาทในการประกอบ telomere เป็นการบ่งชี้ว่าปัจจัยเหนือพันธุกรรมส่งผลต่อความยาวของ telomere

ในอนาคตหากเราสามารถเปลี่ยนแปลงและควบคุมการเปลี่ยนแปลงเหนือพันธุกรรมได้อาจทำให้สามารถควบคุมสารพันธุกรรมซึ่งจะส่งผลให้มีอายุยืนยาวขึ้นร่วมกับการคงการทำงานและลดความเปราะบางที่มากับอายุที่มากขึ้นส่งผลให้มีสุขภาพที่ดี

การสูญเสีย Proteostasis (Loss of Proteostasis)

Proteostasis คือความสามารถในการสร้างความเสถียรแก่โปรตีนที่ถูกพับอย่างถูกต้องรวมไปถึงกระบวนการในการพับโปรตีนที่ถูกกางออกหรือนำโปรตีนออกด้วยวิธี degradation หรือ autophagy ความชราทำให้กระบวนการ proteostasis เกิดการเปลี่ยนแปลง ในคนพบว่าการแสดงออกอย่างเรื้อรังของโปรตีนที่ถูกกาง กางผิดหรือจับเป็นกลุ่มก้อนมีความเกี่ยวข้องกับโรคที่มาพร้อมกับอายุที่มากขึ้นบางอย่าง 1 พบ amyloid b plaque ในแมวสูงอายุที่มีความผิดปกติของพฤติกรรมและ tau phosphorylation มีความเกี่ยวของกับอาการชักในแมวแก่ อัตราการตายของแมวที่เป็นผลมาจากความผิดปกติของพฤติกรรมและระบบประสาทคาดว่าอยู่ที่ร้อยละ 1.3 (อายุมัธยฐานเท่ากับ 16 ปี )และร้อยละ 7 (อายุมัธยฐานเท่ากับ 15.1 ปี) ตามลำดับ 2 โดยที่เนื้องอกอาจเป็นส่วนหนึ่งของสาเหตุการตายด้วยก็ได้ pancreatic amyloid พบว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานในแมว ในขณะที่ amyloidosis เป็นพยาธิสภาพที่พบได้ไม่ยากในการผ่าซากแมวที่ป่วยด้วยโรคไตวายเรื้อรัง การควบคุมกระบวนการ autophagy พบว่าสามารถยืดอายุขัยได้ในการทดลอง และมีการทดลองใช้ rapamycinซึ่งออกฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันและต้านการแบ่งตัวของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในการจัดการความชราในสุนัข 17

ความผิดปกติในการรับรู้สารอาหาร (Deregulated nutrient sensing)

การรับรู้สารอาหารเป็นความสามารถของเซลล์ในการรับรู้และตอบสนองต่อสารที่ให้พลังงานเช่นกลูโคส มีการคาดว่าความผิดปกติในการรับรู้สารอาหารอาจเกี่ยวข้องกับความชรา ยกตัวอย่างเช่น pathway ของ insulin และ insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ได้ถูกเก็บรักษาผ่านการวิวัฒนาการมาเป็นเวลานาน การควบคุม pathway หรือเป้าหมายของ pathway จะส่งผลต่ออายุขัยได้ การจำกัดปริมาณพลังงานเป็นที่ทราบว่าช่วยในการยืดอายุขัยออกไปในสิ่งมีชีวิตหลายชนิดทั้งผ่าน pathway นี้โดยตรงหรือผ่านกลุ่มโปรตีนสำคัญอื่นที่ทำหน้าที่ในการรับรู้สารอาหาร การศึกษาในสุนัขเพื่อดูศักยภาพของยา rapamycin ซึ่งเลียนแบบผลของการจำกัดพลังงานจากอาหารโดยกด pathway ในการรับรู้สารอาหารแต่ยังไม่ได้มีการศึกษาในแมว อย่างไรก็ตามพบว่ามีการลดลงของ IGF-1 ในแมวสูงอายุ 18 ในขณะที่การลดลงของ GH และ IGF-1 พบได้ในสัตว์สูงอายุชนิดอื่น ทั้งหมดนี้อาจเป็นกลไกป้องกันตนเองของร่างกายเพราะการลดลงของ GH และ IGF-1 ทำให้ลดการเจริญเติบโต การเผาผลาญ และลดความเสียหายของเซลล์เป็นความพยายามที่จะยืดอายุขัย มีรายงานการลดลงของ GH และ IGF-1 ในการทดลองที่เหนี่ยวนำให้เกิดการแก่ก่อนเวลาอันควร ทำให้ในบางสถานการณ์กลไกป้องกันตนเองนี้อาจส่งผลให้ความชรารุนแรงขึ้น มีการศึกษาถึงผลของ IGF-1 ที่ลดลงต่อเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์ในแมวสูงอายุ เพราะจำนวน T-cell ที่ลดลงมีความเกี่ยวข้องกับภาวะ senescence ของระบบภูมิคุ้มกัน แต่ยังไม่พบผลกระทบโดยตรงต่อเม็ดเลือดขาวลิมโฟไซต์ที่หมุนเวียนในกระแสเลือด 18 พยาธิสภาพที่เกิดการเพิ่มขึ้นของ IGF-1 ซึ่งเป็นผลมาจากระดับ GH ที่เพิ่มขึ้น พบได้ในแมวที่มีภาวะ acromegaly ที่มีสาเหตุจากเนื้องอกของต่อม pituitary หากไม่รักษาจะส่งผลต่อการเจริญของเซลล์และระบบการเผาผลาญทำให้อายุขัยสั้นลงเนื่องจากแมวมักมีภาวะเบาหวานที่ไม่ตอบสนองต่อ insulin และเสียชีวิตด้วยภาวะ congestive heart failure ไตวาย หรืออาการอื่นที่เกี่ยวข้องกับการขยายของเนื้องอกต่อม pituitary

ปัจจุบันโรคอ้วนเป็นปัญหาที่ได้รับความสำคัญมากขึ้นในสัตว์เลี้ยงและมีผลต่อระบบการเผาผลาญ (รูป 7) มีความเป็นไปได้สูงว่าโรคอ้วนจะส่งผลต่ออายุขัยของแมวผ่านการทำให้เกิดความผิดปกติของกระบวนการรับรู้สารอาหารที่ยังไม่ค้นพบ พบว่าแมวที่มี body condition score สูงไปหรือต่ำไปจะมีอายุขัยที่สั้นลง 19

ไมโตคอนเดรียทำงานผิดปกติ (Mitochondrial Dysfunction)

ไมโตคอนเดรียที่ทำงานผิดปกติจะเร่งให้เกิดความชราเร็วขึ้น เคยมีแนวคิดว่า reactive oxygen species หรือ ROS มีส่วนทำให้ไมโตคอนเดรียผิดปกติจากอนุมูลอิสระแต่ปัจจุบันพบว่าเป็นสารรักษาความสมดุลภายในเซลล์ หาก ROS ผ่าน thresholdแล้วอาจเร่งความเสียหายจากกระบวนการเกิดการชราได้ 1 การศึกษาในปี 2013 20 พบว่าแมวเพศผู้อาจมีความเสี่ยงต่อ oxidation มากกว่าเพศเมีย แต่ความสำคัญของการศึกษานี้ในศาสตร์เกี่ยวกับความชรายังไม่ชัดเจนนักจากการที่ได้มีการเปลี่ยนแนวคิดเกี่ยวกับ ROS การฝึกความทนทานของร่างกายและการทำ intermittent fasting ในคนสามารถยืดอายุขัยออกไปได้จากการลดการสลายของไมโตคอนเดรีย ในขณะที่ telomere และ sirtuin มีบทบาทในการป้องกัน 1

การหยุดการแบ่งตัวของเซลล์ (Cellular Senescence)

การหยุดการแบ่งตัวของเซลล์เป็นขั้นตอนที่วัฏจักรภายในเซลล์หยุดลงอย่างถาวรผ่านการกระตุ้นโดยการหดสั้นลงของ telomere หรือสิ่งกระตุ้นอื่นที่เกี่ยวข้องกับอายุ 1 การหยุดการแบ่งตัวอาจไม่เกิดในเนื้อเยื่อที่ชราแล้วเสมอไป การสะสมของเซลล์ที่หยุดแบ่งตัวแล้วในเนื้อเยื่ออาจเกิดจากอัตราการผลิตเซลล์ที่หยุดแบ่งตัวเพิ่มมากขึ้นหรือมีการขจัดเซลล์เหล่านั้นได้น้อยลงซึ่งอาจเป็นผลจากภูมิคุ้มกันที่บกพร่อง 1 กระบวนการหยุดการแบ่งตัวของเซลล์เป็นขั้นตอนตามธรรมชาติในการขจัดเซลล์ที่เสียหายหรือมีแนวโน้มจะกลายเป็นเซลล์มะเร็ง แต่หากมีปัญหาในการขจัดหรือทดแทนเซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวอาจส่งผลต่อกระบวนการเกิดความชราได้ 1 เซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวแล้วจะมี pro-inflammatory secretome ซึ่งเป็นสารโปรตีนที่หลั่งเข้าสู่ extracellular space ซึ่งอาจส่งผลต่อกระบวนการเกิดความชราเช่นกัน นอกจากพบว่า telomere ในแมวที่มีภาวะไตวายเรื้อรังจะสั้นลงแล้ว ในการศึกษาหนึ่งพบว่ามีปริมาณของเซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวซึ่งย้อมติดสี beta-galactosidase เพิ่มมากขึ้นแต่ไม่ถึงค่า significance ทางสถิติ 21 นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าเซลล์ที่หยุดแบ่งตัวอาจเกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรังและภาวะ fibrosis ที่เป็นตัวขับเคลื่อนโรคไตในแมว การหยุดแบ่งตัวอาจลดการเพิ่มจำนวนของ renal tubular epithelial cell เมื่อรวมกับผลของ telomere ที่สั้นลงแล้วส่งผลให้เกิดภาวะไตวายเรื้อรัง 22.

ความอ่อนล้าของ stem cell (Stem cell exhaustion)

ความอ่อนล้าของ stem cell จะลดการซ่อมแซมเนื้อเยื่อโดยรวมทั้งการขาดเซลล์ใหม่มาทดแทน และการที่ระบบภูมิคุ้มกันไม่ขจัดเซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวหรือมีความเสียหาย 1 ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการที่ผลิตเม็ดเลือดน้อยลง นำไปสู่ภาวะโลหิตจาง เพิ่มความเสี่ยงต่อ amyloid malignancies และการลดลงของภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นภายหลัง 1 จากการศึกษาพบปริมาณของ T-cell B-cell และ natural killer cell ลดลงในแมวอายุ 10-14 ปีเมื่อเทียบกับแมวอายุ 2-5 ปี 23 ถึงแม้ว่าการเปลี่ยนแปลงนี้จะไม่ส่งผลต่อความไวในการติดเชื้อหากแมวได้รับภูมิคุ้มกันมากพอในช่วงโตเต็มวัยแต่จะมีผลต่อการทำวัคซีนใหม่ในการสร้าง antibody titer มีข้อสรุปเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันในแมวสูงอายุตีพิมพ์ในปี 2010 แต่หลังจากนั้นยังไม่มีงานวิจัยในเรื่องนี้ออกมาอีกเลย 24

การเปลี่ยนแปลงของการสื่อสารระหว่างเซลล์ (Altered Intercellular Communication)

ความชรายังส่งผลต่อวิธีที่เซลล์ใช้สื่อสารระหว่างกันไม่ว่าจะเป็น endocrine neuroendocrine หรือ neuron โดยรวมแล้วความชราส่งผลให้เกิดความผิดปกติของ neuro-hormonal signaling เพิ่มกระบวนการอักเสบ เปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมรอบเซลล์และนอกเซลล์ ลดการเฝ้าระวังของภูมิคุ้มกันทำให้เพิ่มความเสี่ยงต่อ pathogen และการกลายพันธุ์ของเซลล์ไปเป็นเนื้อร้าย 1 การเปลี่ยนแปลงของการสื่อสารภายในเซลล์มีบทบาทในการเกิด renal fibrosis ของแมวที่มีภาวะไตวายเรื้อรัง 22 ภาวะ pro-inflammatory ที่เกิดในกระบวนการชราเป็นผลรวมของปัจจัยต่างๆดังที่ได้กล่าวมาแล้วด้านบน 1

ในตอนนี้เราสามารถทำสิ่งใดเพื่อแมวของเรา

การวิจัยลงลึกในแต่ละปัจจัยจะช่วยให้เราพบหนทางใหม่ในการจัดการโรคก่อนที่จะแสดงอาการ แต่จากความรู้ในปัจจุบันที่มีพบว่าใจความสำคัญสำหรับสัตวแพทย์นั้นค่อนข้างเรียบง่ายนั่นคือการทำให้ body condition score ของแมวอยู่ในช่วงที่เหมาะสมจะช่วยให้แมวมีสุขภาพดีและยืดอายุขัยออกไป การศึกษาพบว่าแมวที่มี BCS 6/9 หรือสูงกว่ามีแนวโน้มที่จะเกิดโรคต่างๆ ได้ง่าย 25 แต่มีเพียง BCS 9/9 ที่มีความเสี่ยงเกี่ยวกับอายุขัยที่สั้นลง 19 ดังนั้นเพื่อสุขภาพและอายุที่ยืนยาวของแมวจึงควรดูแลให้มี BCS อยู่ระหว่าง 5 ถึง 6

ในอนาคตเราอาจมีอาหาร โภชนเภสัช (nutraceutical) และวิธีการรักษาใหม่ๆที่สามารถเริ่มใช้ได้ตั้งแต่สัตว์โตเต็มวัยหรือในระยะแรกสุดที่เริ่มแสดงอาการชราเพื่อรักษาสุขภาพ กระบวนการที่ส่งเสริมการซ่อมแซม DNA ทำให้ telomere ยาวขึ้นหรือป้องกันไม่ให้สั้นลง เพิ่ม autophagy เพิ่มการขจัดเซลล์ที่หยุดแบ่งตัว และสนับสนุนการแบ่งตัวของ stem cell ซึ่งจะช่วยให้มีเซลล์ที่แข็งแรงมาทดแทน มีบทบาทร่วมกันในการทำให้สัตว์เลี้ยงมีสุขภาพดีและมีอายุขัยยืนยาว น้ำพุอายุวัฒนะอาจเป็นเพียงแนวคิดในเทพนิยายแต่ก็มีความคาดหวังว่าจะมีกระบวนการที่ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อจัดการหลากหลายเป้าหมายในกระบวนการเกิดความชรา โดยเฉพาะสุขภาพและการทำงานของไตในแมวจากการที่มีความชุกของโรคไตวายเรื้อรังสูง ท้ายที่สุดแล้วกระบวนการต่างๆมีความเกี่ยวข้องกัน สารที่ให้ผลดีกับเนื้อเยื่อชนิดหนึ่งอาจให้ผลเสียกับปัจจัยอีกชนิดก็เป็นได้ ทำให้ยังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป