고양이 외분비 췌장기능부전
고양이 외분비 췌장기능부전은 일반적으로 알려진 것보다 더 흔하며, 이 글을 통해 이 질환의 성공적인 진단과 치료를 위한 지침을 제공하고자 한다.
핵심 포인트
장내 마이크로바이옴은 숙주의 건강에 큰 영향을 미치는 대사 기관(metabolic organ)이다.
장내 세균 불균형은 장내 환경이 비정상적인 상태임을 알려주는 초기 마커(marker)로, 장기적인 해결을 위해서는 기저 질환의 치료가 필요하다.
식이 조절은 만성 장병증을 유발하는 장내 세균 불균형(dysbiosis)을 치료할 때 일차적으로 고려되어야 하는데, 이는 일반적으로 임상적 효과가 좋고 부작용이 적기 때문이다.
분변 미생물 이식술(fecal microbiota transplantation,FMT)은 장내 세균 불균형의 치료법으로 새롭게 주목받고 있는데, 개에서의 적용은 아직 시험 단계이다.
서론
마이크로바이옴(microbiome: microbiota와 genome의 합성어로 장내 미생물군 유전체를 의미)은 위장관(GI)에 있는 모든 미생물(즉, 세균, 바이러스, 진균, 원생동물)의 집합적 게놈에 붙여진 이름으로, 구성요소 중에서 세균이 가장 많다. 세균이 소화기관과 다른 신체 기관에 영향을 미치는 대사산물을 생성하기 때문에 마이크로바이옴은 면역 체계의 구성 요소이자 일종의 대사를 담당하는 기관으로 볼 수 있다. 장내 세균 불균형(dysbiosis)은 질병으로 인한 마이크로바이옴의 변화를 지칭하며, 마이크로바이옴 다양성(예: 서로 다른 세균의 수)의 감소, 세균의 양적 변화 및 기능적 변화(예: 세균 유래 대사산물 생성의 변화) 등을 포함한다. 장내 세균 불균형은 종종 장내의 근본적인 병리 요인으로 인해 속발성으로 발생하며 일부 환자의 경우 장내 세균 불균형으로 인한 임상 징후가 나타나기도 한다 1. 이 때문에 장내 세균 불균형은 장 질환에 대한 추가 마커로 간주되어 환자의 병력 및 임상 양상과 함께 평가되어야 한다. 장내 세균 불균형을 치료하기 위해서는, 식이요법을 일차 치료로 하여 근본적인 병리 요인을 해결하는 것에 목표를 두어야 한다.
마이크로바이옴의 기능
세균은 직접 (비타민류를) 생산하거나 영양소(섬유질, 단백질, 지방 등) 및 숙주의 체내 물질(담즙산)을 세균 유래 대사산물로 전환하므로, 장내 미생물총(microbiota)은 숙주에 많은 유익한 영향을 미친다. 중요한 대사산물로는 단쇄 지방산(short chain fatty acids, SCFA), 인돌(indoles), 이차 담즙산이 있으며, 이러한 대사산물은 항염 작용, 장 운동 조절, 장내 병원체 억제, 장벽 기능 개선, 점액 생성 증가와 같은 다양한 기능을 한다 2. 장내 세균 불균형은 다양한 내강 인자(luminal factors)(박스 1)에 의해 종종 속발성으로 발생하는데, 장내 미생물총의 기능에 변화가 생겨 임상 징후를 유발하게 된다 1. 장내 미생물총의 기능 중에서 특별히 주목할 부분은 장내 담즙산(bile acids, BA)과 관련되어 있다. 일차 담즙산(콜릭산 및 케노데옥시콜산, cholic & chenodeoxycholic acids)은 지방 소화를 돕기 위해 식사 후 소장으로 방출된다. 담즙산의 최대 95%는 장간순환(enterohepatic circulation)을 위해 회장(ileum)에서 재흡수되고 3, 나머지는 결장에 도달하여 세균(개와 고양이는 주로 Clostridium hiranonis)에 의해 이차 담즙산으로 전환된다 4. 이차 담즙산이 정확한 양으로 생성되어야 건강에 이롭기 때문에 이러한 세균의 전환 작용은 매우 중요하다. 또한 세균은 여러 장기에 분포하는 다양한 수용체에 신호를 보내 항염증 작용 및 혈당 저하 효과와 장내 병원체 증식 억제를 유도한다 5.
박스 1. 장내 세균 불균형(dysbiosis)을 초래하는 조건 및 요인
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• 췌장 외분비 기능부전(Exocrine pancreatic insufficiency, EPI): 소화되지 않은 음식이 위장관 내에 잔류
• 만성 장병증(Chronic enteropathies): 장의 염증은 호기성 상태를 촉진하고 점막의 pH 변화를 유발
• 광범위 항생제(예: 타이로신, 메트로니다졸): 장내 혐기성 세균의 수가 정상 수준보다 감소
• 제산제(Acid-suppressing drugs): 위산 분비 감소
• 해부학적 이상
• 운동성 이상
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마이크로바이옴 평가
개의 마이크로바이옴을 평가하는 데에는 다양한 방법이 있으며, 일부 평가법은 다른 방법보다 효과적이다.
세균 배양검사
많은 수의사들이 장내 세균 불균형(dysbiosis) 상태를 진단하기 위해 대변 세균 배양검사(bacterial culture of feces)를 활용하지만 사실 이는 마이크로바이옴 평가에 유용하지 않다. 그 이유는 대부분의 장내 세균이 특수 성장 배지를 필요로 하는 편성 혐기성 세균(strict anaerobes)이기 때문이다(그림 1). 결과적으로, 소수의 세균종만이 진단 실험실에서 배양될 수 있다. 최근 한 연구에서, 장내 세균 불균형 수준을 평가하기 위해 건강한 개와 만성적으로 설사를 하는 개에게서 채취한 서로 다른 대변 검체를 검사실 3곳에 보낸 결과 6, 대변 세균 배양검사 결과가 실험실 간에 서로 일치하지 않았으며 실제로는 건강한 개 집단에게 장내 세균 불균형이 있다고 보고되는 경우가 더 잦았다. 또한 이 연구를 통해, 살모넬라(Salmonella spp.)와 같은 특정 병원체를 제외하고 만성 설사를 하는 개의 장내 미생물총을 평가하기 위해 세균 배양을 사용해서는 안 된다는 사실이 밝혀졌다.
그림 1. 개가 설사를 하는 경우, 수의사들은 대체로 배양검사 및 항생제 감수성 분석을 위해 대변 검체를 채취하곤 하지만, 사실 이는 마이크로바이옴을 평가하기에 유용하지 않다. 왜냐하면, 대부분의 장내 세균은 특수 성장 배지가 필요한 편성 혐기성 세균이므로 대변 세균 배양검사가 제한된 (때로는 오해의 소지가 있는) 정보만을 제공하기 때문이다.
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16S rRNA 유전자의 분자 염기서열분석
16S rRNA 유전자 염기서열분석(sequencing)에 기반한 분자생물학 기술은 대변 검체의 미생물 구성에 대한 포괄적인 정보를 제공하므로 연구 환경에서 사용된다. 다양한 회사들이 상업적인 목적으로 개별 동물의 마이크로바이옴 평가를 위한 염기서열분석 서비스를 제공하지만 현재로서는 표준화된 방법(예: DNA 추출, PCR 프라이머 사용)이 없다. 동물에 대한 참고치 구간이 정의되어 있지 않고 회사마다 다른 분석 보고서를 내놓기 때문에, 결과 해석이 어렵다. 더욱이, 분석 보고서 간 결과 차이가 발생하는 것이 일반적일 뿐 아니라 분석 검증 데이터도 확보되지 않은 실정으로, 염기서열분석에 기반한 마이크로바이옴 평가는 현재 개별 환자를 대상으로는 권장되지 않는다.
개의 장내 세균 불균형 지수(DI)
장내 세균 불균형 지수(dysbiosis index, DI)는 PCR 기반 정량 검사법으로 현재 북미 지역과 유럽에서 상용화되어 있으며, 많은 임상 연구에서 활용되고 있는데 4,7 이는 개의 장내 세균 불균형 평가에 적합한 것으로 검증된 유일한 분석법이기 때문이다*. DI는 장내 세균 7종의 양을 측정한 것인데(박스 2), 이 장내 세균의 양은 일반적으로 만성 장병증(chronic enteropathies, CE)이 있는 경우 혹은 광범위 항생제 사용(예: tylosin, metronidazole) 후에 변하게 된다 8,9. DI 분석법을 통해 이러한 세균종에 대한 참고치 구간을 도출할 수 있으며, 데이터를 종합하여 장내 세균 불균형의 정도를 단일 숫자로 수치화하는 것이 가능하다(그림 2). DI가 0과 2 사이의 값이면 장내 미생물총의 변화 수준이 중간 정도임을 나타내고, DI가 2를 초과하면(DI > 2) 변화 폭이 크다는 의미이다. 이 분석 법의 민감도와 특이도는 박스 3에 제시되어 있다.
* https://tx.ag/DysbiosisGI
박스 2. 개의 장내 세균 불균형 지수(DI)에 포함된 7개의 세균 그룹과 장내 세균 불균형(dysbiosis)에서의 변화 정도.
| 세균 그룹 | 세균 불균형에서의 변화 |
|---|---|
| 페칼리박테리움(Faecalibacterium spp.) | ↓ |
| 투리시박터(Turicibacter spp.) | ↓ |
| 블라우티아(Blautia spp.) | ↓ |
| 푸소박테리움(Fusobacterium spp.) | ↓ |
| 클로스트리디움 히라노니스(C. hiranonis) | ↓ |
| 연쇄상구균(Streptococcus spp.) | ↑ |
| 대장균(E. coli) | ↑ |
박스 3. 만성 장병증에서 장내 세균 불균형 지수(DI)의 민감도 및 특이도. DI가 0-2이면 미생물총의 변화 수준이 중간 정도임을 나타내고, 2를 초과하면 변화 폭이 크다는 의미이다.
| 장내 세균 불균형 지수(DI) | 민감도 | 신뢰구간(95%) | 특이도 | 신뢰구간(95%) |
|---|---|---|---|---|
| -1 | 0.82 | 0.73-0.88 | 0.91 | 0.84-0.96 |
| 0 | 0.74 | 0.65-0.82 | 0.95 | 0.89-0.98 |
| 2 | 0.63 |
0.53-0.72
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1 | 0.96-1.00 |
또한, DI는 C. hiranonis의 양을 평가하여, 일차 담즙산을 이차 담즙산으로 전환시키는 장내 미생물총의 기능이 정상적으로 작동할지 예측한다 4. 적정 용량으로 전환된 이차 담즙산은 항균성이 있고, C. difficile, C. perfringens, E. coli와 같은 잠재적 장내 병원균을 억제하므로 10, C. hiranonis 수치 감소 및 담즙산 전환 감소는 개의 장내 세균 불균형과 더불어 장내 병원균의 과증식과 강력한 연관성이 있다(그림 2) 4,7,8,11. 설사를 하는 개에서 이러한 장내 병원균의 일부 또는 전부가 확인되면 원발성 감염이기보다는 오히려 만성 장병증에 따른 근본적인 장내 세균 불균형으로 인한 과증식임을 시사한다. 만성 장병증이 있는 개의 최대 60%에서 장내 상주하는 C.hiranonis 양이 감소하였으며, 따라서 이차 담즙산 역시 감소하였다 12.
그림 2. 이 그래프는 만성 장병증(CE)이 있는 개와 정상 개의 코호트(동일 집단)를 비교하였을 때 장내 세균 불균형 지수(DI)의 차이를 보여준다 7. DI가 높을수록 장내 미생물총이 더욱 비정상적인 상태임을 나타낸다. DI가 2를 초과하면(DI > 2) 비정상적인 마이크로바이옴에 대해 높은 특이도를 갖는 반면, DI가 0과 2 사이의 값이면 모호한 상태이다. DI가 높을 수록 일반적으로 장내 정상 세균종의 다양성은 감소하고 참고치 구간을 벗어난 세균종은 더 많아지는 특징이 있다. 이 그래프는 참고치 구간 밖에 있는 세균종의 숫자를 색깔별로 보여준다(0은 검은색, 1은 파란색, 2는 보라색, 3은 주황색, 3을 초과한 경우 빨간색). 한편, 일부 개의 경우 모든 세균종이 참고치 구간 내에 있지만, 참고치 구간(검은 점) 내에서의 비정상적인 변화로 인해 DI가 증가하였다(좌측).
또한, 이 두 집단을 대상으로 하여 도출된 데이터로부터 C. hiranonis의 양이 어떻게 장내 마이크로바이옴에 중요한 영향을 미치는지를 알 수 있다. 빨간색으로 표시된 검체들의 경우, C. hiranonis의 양이 줄어듦에 따라 일차 담즙산에서 이차 담즙산으로의 전환도 감소되면서 장내 마이크로바이옴의 비정상적인 변화가 초래되었다(우측).
질환 발병 시 장내 미생물총의 상태
표 1에서는 장내 세균이 질병을 초래하는 다양한 방식을 요약하고 있지만, 근본적인 병리는 장 손상의 위치와 중증도에 따라 환자마다 각기 다르다. 미생물총은 장의 점액층, 면역체계, 내강의 기질(luminal substrates)과 접촉하고 있으므로 이들 중 하나 이상의 변화는 미생물총 구성에 영향을 미친다. 따라서 장내 세균 불균형은 종종 질환 발병 시 비정상적인 장 상태를 알려주는 초기 마커가 된다(그림 3).
표 1. 세균이 위장관 질환에 기여하는 기전.
| 장내 세균 불균형의 주요 유형 | 가능한 결과 |
|---|---|
| 비정상적인 장관 내강 기질 (예: 소화되지 않은 영양소, 약물) | 설사를 유발하는 세균 대사물의 증가 |
| 장내 공생균(예: C. hiranonis)의 소실로 인한 장내 미생물총의 기능 악화 |
일차 담즙산에서 이차 담즙산으로의 전환 감소는 장내 세균의 과증식 초래 항염증 대사산물의 부족
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| 소장에서의 총 세균량 증가 |
미생물 대사산물 증가로 설사 유발
염증성 면역 반응 증가
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| 점막 부착 세균 수의 증가 | 염증성 면역 반응 증가 |
장관 내강에 주로 한정되는 장내 세균 불균형(dysbiosis)은 췌장 외분비 기능부전(exocrine pancreatic insufficiency, EPI) 13, 광범위 항생제 치료 후 8,9, 또는 어린 동물에서 면역 체계 미성숙으로 인해 종종 나타난다. 만성 장병증은 염증을 비롯하여 점액층 및 점막 구조의 파괴를 동반하므로, 점막 표면에 더 많은 산소를 공급하게 되어 호기성 세균(E. coli)의 수를 증가시키고 장내 혐기성 정상 세균총(normal anaerobic flora)을 감소시킨다. 만성 장병증(CE)에서 진행되는 점막 구조의 소실은 탄수화물, 아미노산, 지방산, 담즙산을 운반할 막수송체의 결핍으로 이어지고, 결과적으로 영양소의 흡수 장애를 초래한다 14. 이렇게 위장관 내강에 기질의 양이 증가하면 세균 과증식 뿐만 아니라 직접적으로 삼투성 설사나 분비성 설사를 유발한다.
만성 장병증이 있는 개는 상피를 덮고 있는 점액층의 붕괴로 인해 점막 부착 세균 수가 대개 증가한다 15. 이는 C. hiranonis의 감소 및 이에 따른 담즙산의 전환이 정상적으로 이루어지지 못하는 것과 관련이 있으며, 이로 인해 C. difficile 및 C. perfringens가 더욱 과증식되어 염증 촉진성(pro-inflammatory) 면역 반응을 유발하게 된다.
그림 3. 건강할 때의 장관(intestinal tract)과 질병이 있을 때의 장관. 건강한 장(a)은 균형 잡힌 마이크로바이옴, 내강의 세균이 상피 세포로 침입하지 못하도록 막는 점액층, 단단한 상피 세포 장벽, 균형 잡힌 면역 체계를 특징으로 한다. 만성 장병증(b)에서는 다양한 변화가 발생할 수 있으며, 이 모든 것이 잠재적으로 임상 징후를 유발할 수 있으므로, 여러 가지 측면을 고려하여 치료하여야 한다. 질환 발병 시 다음과 같은 변화가 생긴다.
- 마이크로바이옴의 불균형
- 점액이 소실되면서 내강 세균이 상피 세포에 부착하여 염증 촉진성(pro-inflammatory) 사이토카인을 자극
- 상피 장벽이 손상되고 이는 섭취한 음식의 이동과 함께 면역체계를 활성화하는 세균 항원의 유입을 초래
- 미세 융모 변연부(brush border)에 있는 운반체가 손상되어 영양소의 흡수 장애로 이어지고 세균 과증식을 유발
식이 조절은 장내 미생물총에 부정적인 영향을 미치지 않기 때문에 장질환 치료를 위해서 일차적으로 선택해야 합니다.
Jan S. Suchodolski
장내 세균 불균형에 대한 진단적 접근
장내 세균 불균형(dysbiosis)은 일반적으로 장질환 및 변화된 환경 요인으로 인한 장 환경 변화로 인해 속발성으로 발생하므로, 환자의 약물 이력과 임상 증상을 함께 평가해야 한다. 장내 세균 불균형 지수(DI)에 대한 결과 해석은 개별 세균종, 특히 C. hiranonis의 양에 따라서 이루어져야 한다. 왜냐하면, C. hiranonis의 감소가 비정상 마이크로바이옴에 기여하는 주요 요인이기 때문이다. DI가 2를 초과하면 장내 세균 불균형의 특이도가 높고, DI가 모호한 범위에 있으면 대변 내 마이크로바이옴의 경미한 변화를 의미한다. 만성 장병증이 있는 일부 개는 DI가 0 미만이지만 참고치 구간을 벗어난 일부 세균종이 장내에 존재할 수 있으며, 이는 사소한 불균형을 의미한다. 일반적으로 DI가 비정상인 경우 기저 장질환이 의심되므로, 만성 장병증에 대한 정밀검사가 필요하다.
일부 약물이 DI에 영향을 미칠 수 있음에 유의해야 한다. 예를 들어, 오메프라졸(omeprazole)은 일시적으로 DI의 상승을 초래할 수 있지만 C. hiranonis 수치는 정상이므로 치료가 끝난 후 1-2주가 지나면 DI가 정상화된다. 광범위 항생제(예: 메트로니다졸 및 타이로신)는 심각한 대변 세균 불균형을 유발할 수 있지만(그림 4), 대부분 약물 투여가 끝난 후 2-4주 이내에 장내 미생물총이 다시 정상화된다. 하지만 일부 개는 C. hiranonis 수가 급감하여 수개월 동안 장내 세균 불균형이 지속될 수 있다 8,11.
그림 4. 건강한 개의 마이크로바이옴에 대한 식이 전환 및 메트로니다졸(metronidazole)의 효과 (8). 가수분해 단백질 식이(0-6주 사이에 급여함)는 장내 미생물총에 경미한 영향만 미치는 반면, 메트로니다졸(7주차와 8주차에 투여)은 심각한 장내 세균 불균형을 유발하며, 일부 개에게는 약물을 중단한 후에도 비정상적인 마이크로바이옴 구성이 유지된다(10-12주). 따라서 장질환 증례에 대한 일차적 치료로 식이 조절이 선호되며, 이는 특히 메트로니다졸과 비교할 때 식이 조절법은 장내 미생물총에 대해 부정적인 영향을 미치지 않기 때문이다.
소장 내 미생물총 구성의 변화는 종종 대변의 마이크로바이옴의 변화를 초래하여 DI로 평가된다. 일부 환자의 경우, 소장 내 세균 수가 증가하여 질병이 유발되기도 한다. 위장관 패널 검사(GI panel)에서 엽산의 혈청 농도가 증가하고 혈청 코발라민 (cobalamin)이 감소하는 경우 소장 내 세균 불균형을 암시하지만, 이 두 가지 마커 모두 민감도와 특이도가 낮다.
장내 세균 불균형의 치료
장내 세균 불균형은 장질환의 한 구성 요소에 불과한 경우가 많기 때문에, 보통은 근본 원인을 해결하기 위해 다양한 접근법을 통한 치료가 필요하다. 췌장 외분비 기능부전(EPI)이 있는 일부 증례에서 췌장 효소 보충제로 치료하면 임상 징후가 개선되고 몇 주 후에 장내 마이크로바이옴이 정상화되지만 13, 만성 장병증이 있는 개의 경우, 어떤 치료가 개별 환자에게 가장 적합한지 예측할 수 있는 마커가 없다. 따라서 단계적으로 치료법을 적용해 보아야 하는 경우가 많다 16. 장내 세균 불균형에 대한 치료법에는 식이 조절, 프리바이오틱스 및 프로바이오틱스 투여, 항생 요법, 분변 미생물 이식술(fecal microbiota transplantation, FMT) 등이 있으며, 각 접근 방식은 서로 다른 기전에 초점을 맞추고 있다(표 2). 따라서 치료법을 적절하게 조합하면 최선의 결과를 가져올 수 있을 것이다.
표 2. Treatment options for dysbiosis.
| 치료 | 작용 기전 | 잠재적 부작용 |
|---|---|---|
| 식이 변화 |
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| 프리바이오틱스/섬유소 |
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| 프로바이오틱스 |
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| 항생제 |
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| 분변 미생물 이식술(FMT) |
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전반적인 건강상태가 안정적인 환자에게는 식이요법이 항상 첫 번째 치료 옵션이 되어야 한다. 여러 연구 결과에 따르면, 만성 장병증이 있는 개의 50-70%가 식이요법에 반응하며 16, 가수분해 단백질이나 (개별 개체가 처음 섭취하는) 새로운 단백질이 포함된 소화율이 높은 식이가 이러한 식이요법용으로 가장 흔히 사용된다. 대부분은 저자극성이며 위장관 내강에서 소화되지 않은 영양소를 줄여 세균의 과증식을 예방한다. 식품 반응성 장병증(food-responsive enteropathy)의 경우 대부분이 식이요법만으로도 임상적 관해 상태를 달성할 수 있으며 장의 염증 및 장내 세균 불균형은 수개월에 걸쳐 점진적으로 개선된다 10,17.
증상이 경미한 경우에는 프로바이오틱스를 단독으로 투여하거나 식이 조절을 하면서 투여할 수 있다. 그 어떤 프로바이오틱스 제품이라 해도 프로바이오틱스로 투여되는 세균의 수는 기존의 장내 미생물총에 비해 그 양이 적기 때문에, 이들이 장내 미생물총 구성에 미치는 직접적인 영향은 미미하다. 하지만 이들이 점막에 부착되어 유익한 효과를 나타낼 수 있다. 유익한 효과로는 급성 설사가 지속되는 기간을 단축하고 구토나 설사와 같은 항생제 관련 위장관 부작용을 감소시키는 것 등이 있다 18. 고효능 다균주 프로바이오틱스(High-potency multi-strain probiotics)는 급성 출혈성 설사를 하는 개의 C. perfringens 를 감소시키고 19 만성 장병증이 있는 개의 내장 장벽을 강화하는 것 20으로 나타났다. 그러나 시중 판매 제품들 중 많은 경우에서 적절한 품질 관리가 이루어지지 않고 있기 때문에, 발표된 임상 연구에서 효능이 나타난 제품을 선택하는 것이 중요하다.
프리바이오틱스(Prebiotics)는 유익균의 증식을 촉진하는 난소화성 탄수화물이며, 수용성/불용성 및 발효성/비발효성 섬유소로 나눌 수 있다. 발효성 프리바이오틱스는 대장균에 의해 단쇄 지방산(short chain fatty acids, SCFA)으로 전환된다. 시중에 판매되는 대부분의 GI 식단에는 프리바이오틱스가 포함되어 있으며, 일부 질병(예: 대장염)에는 고섬유질 식단이 도움이 될 수도 있다. 수용성 섬유소인 차전자피(psyllium husk)를 체중 1kg 당 0.5-1g을 매일 식단에 추가하면 대장 질환이 있는 동물의 대변 상태를 개선시킬 수 있다. 프리바이오틱스 제품은 낮은 용량으로 투여를 시작해 용량을 점차 증가시키면서 원하는 대변 굳기(consistency)를 얻을 때까지 조절한다.
그동안 만성 장병증의 치료에는 타이로신(tylosin)이나 메트로니다졸(metronidazole) 등의 항생제가 권장되어 왔지만, 현재는 일차 치료법으로 이러한 항생제를 사용하는 것에 대해 논쟁이 있다 16. 항생제를 투여하면 전체 세균량이 감소하여 임상 징후가 개선될 수 있기는 하지만, 항생제가 근본적인 질병 과정을 거의 해결하지 못하기 때문에 치료 후 세균이 다시 자라면서 종종 재발하게 된다 15,21,22. 메트로니다졸(10-15mg/kg q12h) 및 타이로신(25mg/kg q12h)을 4-6주간 투여하는 방식이 일반적이나, 앞서 언급한 바와 같이 두 약물 모두 대장 내 세균 불균형을 유도하며 이러한 불균형 상태가 때때로 몇 달 동안 지속되는 것으로 밝혀졌다 8,9,11. 연구에 따르면, 메트로니다졸은 급성 설사를 하는 개에게 지속적인 장내 세균 불균형을 촉진하였으며 11, 아목시실린 클라불란산(amoxicillin-clavulanic acid)은 내성 대장균의 증식 속도를 촉진하였다 23. 항생제는 다양한 이유로 만성 장병증에 대한 일차 치료법으로써 권장되지 않는다. 만성 장병증이 있는 개 중 10-16%만이 항생제에 반응하고, 대부분의 경우 치료를 중단한 후 재발하며, 약물은 장내 마이크로바이옴에 부정적인 영향을 미친다. 그러나, 식이요법 및 항염증 치료가 실패한 경우, 또는 전신 염증 징후가 있는 환자 16 장점막에 세균이 침입하여 지속적으로 문제가 되는 환자의 경우(예: 대장균으로 인한 육아종성 대장염) 항생제 사용을 고려한다. 만성 장병증이 있는 개의 증례 중 소수는 항생요법 이외의 치료에 반응하지 않을 수 있는데, 이 경우 장기간 약물투여가 필요하며, 항생제의 효능을 볼 수 있는 한에서 최저 용량으로 점감하며(taper) 투약한다.
분변 미생물 이식술(FMT)은 정상적인 장내 미생물총을 회복하는 데 도움을 주며, 일부 증례에서는 장내 세균 불균형의 임상 징후를 개선하는 것으로 나타났다 11. 구강 캡슐, 내시경, 관장을 통해 건강한 개체의 대변을 환자의 장내로 옮기는 방법으로(그림 5, 6), 인간을 대상으로 한 FMT는 감염성 및 재발성 C. difficile 감염 증례에 높은 성공률을 보였지만(90% 이상) 만성 기저 장염증으로 인한 염증성 장질환에 대한 성공률은 다소 낮았다.
그림 5. 분변 미생물 이식술(FMT)을 위해 정상견의 대변을 생리식염수와 혼합하여 표본을 준비.
Credit: Ewan McNeill
그림 6. 분변 미생물 이식술(FMT)은 정상견의 대변 혼합물을 카테터와 주사기를 사용한 관장을 통해 장질환이 있는 개에게 주입하는 방식이다.
Credit: Ewan McNeill
동물을 대상으로 한 FMT는 여전히 도입 단계에 있는데, 박스 4에서 간단한 프로토콜을 확인할 수 있다. 현재까지 수의학 분야에서는 소수의 FMT 치료 증례가 보고된 바 있고 성공 여부는 기저 질환에 따라 극명하게 달랐다 24. FMT는 C. hiranonis의 증식을 촉진하여 담즙산 대사를 회복하는 데 도움이 되므로(그림 7), C. difficile 또는 C. perfringens와 같은 장내 병원체의 과증식과 관련된 담즙산 전환이 제대로 이루어지지 않는 증례, 항생제 유발 장내 세균 불균형이 발생한 증례, 장점막에 경미한 손상이 있는 증례에서 유익하다. 또한 급성 설사 증례에서 FMT 치료를 하였을 때 대변 점수(fecal score)가 개선되었으며, 어린 강아지의 파보 바이러스 감염 증례 및 C. difficile 감염으로 인한 만성 설사 증례에서 표준 항생요법의 보조치료로 FMT를 하였을 때에도 대변 점수가 개선되는 것으로 나타났다 25.
박스 4. FMT protocol via enema (24에 근거함).
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| 필요한 재료: 0.9% 생리식염수, 붉은 고무 카테터(12FG 또는 14FG), 카테터 팁 주사기 60mL, 블렌더, 건강한 개의 대변, 비정균 윤활제. |
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만성 장병증이 있는 개는 장의 염증 및 구조적 손상으로 인해 속발성으로 장내 세균 불균형이 초래되며, 기저 병리가 근절되지 않으면 장내 세균 불균형 및 임상 징후가 재발한다. 따라서 만성 장병증이 있는 개에서 분변 미생물 이식술의 성공률은 증례마다 상이하며, 만성 장병증이 있는 개의 많은 증례에서 치료 후 2-3일 이내에 대변 점수가 개선되지만, 몇 주 후에 재발하여 재발성 설사를 하는 것으로 보고된 바 있다. 따라서 이러한 환자의 경우, 기저 질환 과정에 대한 적절한 식이 및 항염증 치료가 필요하며(위 참조), 통상적인 치료로는 반응이 좋지 못한 경우(예: 지속적인 무른 변)에 대한 보조 치료법으로 분변 미생물 이식술을 고려해 볼 수 있다.
그림 7. 통상적인 치료에 반응하지 않은 만성 장병증이 있는 개의 장내 세균 불균형 지수(DI)(a)와 C. hiranonis의 양(b)을 나타내는 두 그래프를 통해 분변 미생물 이식술(FMT)이 장내 마이크로바이옴에 미치는 효과를 확인할 수 있다. FMT 시행 후 DI와 담즙산 전환균인 C. hiranonis의 양이 정상화되었으며, 대변의 상태 또한 2일 이내에 개선되었다. FMT 후 약 45일에 대변의 상태가 다시 악화되고 DI가 증가하여 두 번째 FMT를 시행하였더니 대변의 상태가 다시 좋아졌다. 만성 장병증이 있는 개는 대부분 구조적 기저 손상이 남아있기 때문에 장내 세균 불균형 상태가 재발하는 경우가 많으며 이로 인해 반복적인 시술이 필요하다.
결론
장내 마이크로바이옴은 숙주 건강에 중요한 역할을 하는데 위장관 질환이 있는 많은 동물들은 장내 세균 불균형이 발생하며, 이로 인해 임상 징후를 초래할 수 있는 비정상적인 미생물총의 기능이 유발된다. 장내 세균 불균형 지수(DI)는 많은 사례에서 유용한 진단 도구이지만, 장내 미생물총 구성을 개선하기 위해서는 여러 가지 기저 원인을 고려하여 다양한 치료법을 시도함과 동시에 장기적인 접근 또한 필요하다.
알림
이 글의 저자는 상업적인 목적으로 마이크로바이옴 검사를 제공하는 Texas A&M Gastrointestinal Laboratory의 직원이다.
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Jan Suchodolski
Jan Suchodolski 박사는 Texas A&M University 소속 Gastrointestinal Laboratory의 부연구소장, 마이크로바이옴학 분과장, 소동물 수의학 전공 부교수 직위를 맡고 있습니다. 더 읽기
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