Canine hyperadrenocorticism (개의 부신피질기능항진증)

서론

개의 부신피질기능항진증(hyperadrenocortisolism)은 자연적으로 발생하거나 혹은 의인성으로 발생할 수 있는 비교적 흔한 질환이다. 자연적 병인에는 기능적 부신 종양으로 인한 내인성 글루코코르티코이드(endogenous glucocorticoids)의 과다분비 또는 특발성 기능적 뇌하수체 종양으로 인한 부신피질자극호르몬(corticotropin) 또는 부신피질자극호르몬 유사 물질의 과다 분비 등이 있다. 한편, 외인성 글루코코르티코이드 투여도의 인성 부신피질기능항진증을 유발할 수 있다. 자연적으로 발생한 쿠싱 증후군이 있는 개의 약 85%는 뇌하수체 의존성 부신피질기능항진증(pituitary-dependent hyperadrenocorticism, PDH)인데, 이는 뇌하수체의 미세 선종(microadenoma)이나 거대 선종(macroadenoma)으로 부터 분비되는 과도한 부신피질자극호르몬으로 인해 초래된다 1. 모든 뇌하수체 종양의 약 90%가 기능적이므로, 부신피질자극호르몬 과다 분비로 인해 양측 부신 모두에 부신과형성(adrenal hyperplasia)이 발생한다.

시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA axis) 

부신피질은 3가지의 뚜렷하게 구분되는 해부학적 영역, 즉 사구대(zona glomerulosa), 섬유대(zona fasiculata), 망상대 (zona reticularis)로 구성된다. 글루코코르티코이드는 시상하부 - 뇌하수체 - 부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis)의 통제 하에 부신피질의 섬유대에서 생성된다. 부신피질자극호르몬(corticotrophin; adrenocorticotropic hormone, ACTH)은 뇌하수체의 선하수체(adenohypophysis)에서 분비되는데, 주요 기능은 부신피질 자극이다. ACTH는 박동 치듯 분비되고, 스트레스에 의해 자극을 받지만, 일반적으로 글루코코르티코이드의 혈중 농도에 대한 음성 피드백으로 조절된다. ACTH는 또 다시 부신피질자극호르몬 방출 호르몬(corticotrophin releasing hormone, CRH)의 분비에 의해 조절되는데, CRH 역시 시상하부에서 박동 치는 방식으로 분비된다 23. CRH 분비는 글루코코르티코이드에 의해 억제되고, 세로토닌과 에피네프린에 의해 촉진된다.

진단

개의 부신피질기능항진증의 진단은 복잡하며 어떤 선별 검사도 100% 정확하지 않기 때문에 진단을 위해 통합적 접근이 필요하다. 오진을 방지하고 동반 질환이 간과되지 않도록, 환자정보, 병력, 임상 소견, 선별검사 결과 및 뇌하수체-부신 축에 대한 상세 분석 결과를 종합적으로 신중하게 고려해야 한다.

환자정보, 병력, 임상징후 

부신피질기능항진증은 일반적으로 눈에 띄는 성별 차이 없이 중년에서 노령의 소형견에게 주로 나타난다. 모든 품종이 부신피질기능항진증에 걸릴 수 있지만 푸들, 닥스훈트, 테리어의 경우 발병 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 일반적으로 임상 징후가 서서히 나타나고 질병의 진행 속도도 느리므로 많은 보호자들이 질병의 초기 단계를 개의 정상적인 노화 과정의 일부로 여기곤 한 다. 표 1과 같이 다양한 피부 변화가 종종 나타나는데,

이러한 피부 변화에는 교과서에서나 볼 법한 전형적인 모습의 양측 대칭성 몸통 탈모증이 포함되며(그림 1) 종종 과다색소침착(hyperpig­ mentation)을 동반한다(그림 2). 피부가 얇아지는 현상(그림 3)과 피부석회증(calcinosis cutis)도 흔히 볼 수 있으며(그림 4), 면역 억제로 인해 만성 피부염과 종기증(furunculosis)이 유발되기도 한다(그림 5). 다른 전신 징후도 자주 볼 수 있는데, 이에 대해서는 표 2에 정리해 두었다 4. 질병이 자연적으로 발생했는지를 진단하기에 앞서, 의인성 부신피질기능항진증의 가능성을 배제하려면 최근에 코르티코스테로이드(국소, 경구, 주사)를 투여한 적이 있는지에 대해 보호자에게 질문하는 것이 중요하다.

일반적인 검사 소견

환자정보, 병력, 신체 검사를 수행한 후 부신피질기능항진증이 의심스러우면 혈액 및 소변 검체 채취(혈액 검사, 생화학 검사, 요분석, 요배양 검사)를 실시한다. 부신피질기능항진증이 있는 개의 일반적인 검사 소견은 표 3에 정리해 두었다.

진단 검사 

부신피질기능항진증의 추정 진단은 종종 임상 징후, 신체 검사, 일반 병리 검사 소견을 바탕으로 이루어지지만, 확진은 호르몬 분석 검사를 통해 이루어져야 한다 567. 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 평가하기 위한 다양한 검사를 할 수 있다.

저용량 덱사메타손 억제 검사(Low-dose dexamethasone suppression test, LDDST).

많은 임상수의사들이 저용량 덱사메타손 억제 검사(LDDST)를 개의 부신피질기능항진증을 진단하기 위한 최선의 검사라고 생각한다. 그 이유는 주로 뇌하수체 의존성 부신피질기능항진증(PDH)이 있는 개에 대해 LDDST가 90-95% 민감도를 갖고 있기 때문이다 8. 그러나 특이도가 낮으므로, 부신 질환 외 다른 질환을 가지고 있다고 추정되는 경우에는, 부신피질기능항진증을 검사하기 전에 개가 동반 질환에서 회복될 때까지 기다리는 것이 가장 좋다. LDDST를 수행하기 위해 나트륨인산덱사메타손 (dexamethasone sodium phos­phate) 0.01mg/kg을 정맥 투여하고 0, 4, 8시간 후에 혈청 코르티솔 농도를 측정한다. 덱사메타손이 4시간 후와 8시간 후에 모두 혈중 코르티솔 농도를 적절하게 억제하지 못한다면(1µg/dL이상 또는 30nmol/L이상의 농도 유지), 그리고 임상 징후와 모순되지 않는다면 부신피질기능항진증으로 확진할 수 있다. 하지만, 이를 통해 근본적인 원인을 알 수는 없다. 그럼에도 덱사메타손 투여 후 4시간 뒤에 코르티솔 농도가 처음 억제되고(농도가 1µg/dL이하 또는 30nmol/L 이하), 8시간 후까지 코르티솔이 눈에 띄게 증가하면, 이는 PDH가 부신피질기능항진증의 원인임을 확실하게 알려주는 근거가 되며, PDH가 있는 개의 약 30%는 이와 같은 "도피 패턴(escape pattern)"을 나타낸다 5679.

부신피질자극호르몬(corticotropin, ACTH) 자극 검사.

ACTH 자극 검사는 개의 의인성 부신피질기능항진증과 자연적으로 발생한 부신피질기능항진증을 구별하는 가장 좋은 검사 방법이다. 편리하고 빠르게 수행할 수 있을 뿐만 아니라, 마이토테인(mi­totane)이나 트릴로스탄(trilostane)을 사용할 경우, 치료 반응 모니터링을 위한 유용한 기준치(baseline) 정보도 얻을 수 있다 567. 주로 사용되는 방식은 기준치로 참고할 혈청 코르티솔 검체를 채취한 다음 코신트로핀(cosyntropin, ACTH) 5μg/kg을 정맥 주사 또는 근육 주사하고, 1시간 후에 혈청 코르티솔을 측정하는 것이다. 부신피질기능항진증이 있는 개는 코신트로핀 투여 시 과도한 반응을 보이는 경향이 있어 코티솔 농도가 20μg/dL(600nmol/L) 이상으로 상승한다. ACTH 자극에 대한 반응이 거의 또는 전혀 없다면(Low-normal baseline) 의인성 부신피질기능항진증으로 진단할 수 있다. 뇌하수체 의존성 부신피질기능항진증(PDH)이 있는 개의 약 85% 56781011,를 이 검사로 식별하지만, PDH와 부신 종양은 이 검사로 구별되지 않으므로, 복부 초음파와 같은 추가 진단이 필요하다. 스트레스를 받은 개나 부신이 원인이 아닌 다른 심각한 질환이 있는 개의 경우에도 이 검사에서 위양성 결과를 낼 수 있을 정도로 코티솔 수치가 상승할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이상적으로는 개가 부신이 원인이 아닌 질환으로부터 회복한 후에 이 검사를 시행하는 것이 권장된다. 

소변 코티솔-크레아티닌 비율. 민감도가 높지만(85-99%) 특이도가 매우 낮은 비특이적 선별 검사인 소변 코티솔-크레아티닌 비율(urine cortisol: creatinine ratio, UCCR) 검사는 높은 음성예측도로 인해 사용되며 실제로 부신피질기능항진증일 가능성을 배제하는 데에만 유용하다.

일단 부신피질기능항진증이라는 진단이 확정되면, 기능적 부신피질 종양인지 아니면 뇌하수체 의존성 부신피질기능항진증(PDH)인지를 결정하는 것이 중요하다. 임상수의사가 병인을 구별하는 데 도움이 될 수 있는 내분비 검사로는 고용량 덱사메타손 억제 검사(high-dose dexamethasone suppression test)와 내인성 ACTH 농도 측정(plasma endogenous ACTH con­centration) 검사가 있다. 또한 복부 방사선 촬영, 복부 초음파, CT/MRI와 같은 영상 촬영도 도움이 된다(표 4).

고용량 덱사메타손 억제 검사(High-dose dexamethasone suppression test, HDDST).

HDDST는 개의 부신피질기능항진증이 뇌하수체에서 비롯된 것인지 아니면 부신에서 비롯된 것인지를 명확히 하기 위해, LDDST를 통해 쿠싱증후군이 확인된 후 활용한다. HDDST를 통해 부신피질기능항진증이 있는 개의 약 75%에서 질병의 원인을 알아낼 수 있다. 프로토콜은 LDDST와 동일하지만, 덱사메타손 0.1mg/kg을 IV로 투여한다. 코티솔 수치가 억제되면 진단은 뇌하수체 의존성 부신피질기능항진증(PDH)이다.

내인성 ACTH 농도 측정(Plasma Endogenous ACTH concentration).

내인성 ACTH 농도는 뇌하수체 의존성 부신피질기능항진증(PDH)이 있는 개는 정상이거나 높고(40 pg/mL이상 또는 8.8 pmol/L이상), 부신 종양이 있는 개는 낮다(20 pg/mL이하 또는 4.4 pmol/L이하). 불행히도, 부신피질기능항진증이 있는 개의 약 20%는 불분명한 범위(grey zone)에 해당되어 진단이 어렵기 때문에 발병 원인을 결정하기 위해 진단 영상촬영 또는 HDDST가 필요하다 4. 또한, 이 검사는 검체 취급이 어렵고 비용이 많이 들 수 있어 일상적으로 활용되지 않는 편이므로, 임상수의사는 검사를 진행하기 전에 검사실과 검체 채취 및 처리 과정과 관련된 필요사항들을 사전에 논의해야 한다.

환자 관리

본격적인 치료를 시작하기 전에, 요로 감염이나 당뇨병과 같은 동반 질환을 모두 확인하고 먼저 치료해야 한다. 부신피질기능항진증(hypercortisolism)이 조절될 때까지 이런 동반된 질환이 완전히 해결되지 않을 수 있지만, 이를 무시할 경우 환자에게 치명적일 수 있다. 모낭충증이나 속발성 세균 감염 또는 말라세지아 피부 감염 치료도 중요하다. 왜냐하면, 이러한 피부 감염증이 치료되어야 환자의 삶의 질이 개선되기 때문이다.

피부 석회증(Calcinosis cutis)(그림 6)은 일반적으로 근본 원인을 제거하면 해결되지만, 약용 샴푸로 자주 목욕하고 수치료(hydrotherapy)를 받는 것이 도움이 된다. 경우에 따라, 개별 병변을 외과적으로 제거하는 것도 가능하다. 물론 이는 병변을 외과적으로 제거한 후 상처 치유가 잘 이루어질 것이라는 판단 하에 진행하도록 한다. 피부 석회증은 해결될 때까지 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 젤로 하루에 한두 번 치료하는 방법도 있다 13. 혈청 칼슘 농도를 모니터링해야 하는데, 이는 조직의 더 큰 병소(nidus)에서 방출되는 칼슘이 혈청 칼슘 농도를 높일 수 있기 때문이다. 보다 최근에는 피부 석회증을 치료하기 위해 미노사이클린(minocycline)을 사용하는 방법이 보고되었다 14. 항균제인 미노사이클린은 칼슘을 킬레이트하고 콜라겐 분해 효소를 직접적으로 억제하지만, 해결이 즉각적이지 않고 피부가 회복되기 전에 오히려 더 나빠 보이는 경우가 많다는 점을 기억해야 한다.

트릴로스탄(Trilostane)

마이토테인(Mitotane)(o,p’-DDD)

마이토테인(Mitotane)은 부신피질의 섬유대(zona fascicu­lata)와 망상대(zona reticularis)에 선택적 괴사를 유발하지만, 사구대(미네랄코르티코이드를 생성함)는 비교적 내성이 있기 때문에 사용한다 13. 유도 용량은 12.5~25mg/kg을 q12H로 7~10일간(음식과 함께) 투여한다 15. 처음에 나타나는 가장 흔한 부작용은 부신피질기능저하증의 징후인데, 무기력증, 구토, 설사, 식욕부진, 허약감 등이다 16. 이러한 징후가 나타나면, 치료를 중단하고 글루코코르티코이드를 투여해야 한다. 드물게 방향 감각 상실, 운동 실조, 머리를 박는 행동(head pressing), 급성 간질환 등의 부작용이 나타날 수 있다 17.

수분 섭취량 또는 식욕은 치료에 대한 반응을 확인하기 위해 측정될 수 있으며, 대부분의 경우식욕이 마이토테인 요법을 모니터링하는 데 있어 더 정확한 방법이다. 개는 정상 사료 급여량의 75-80%를 섭취하며 보호자에게 개가 식사를 마치지 못하는 지점을 관찰하도록 지시한다. 수분 섭취량을 모니터링하는 경우, 보호자는 수분 섭취량이 60mL/kg/day이하로 감소하는지 관찰하도록 한다. 수분 섭취량이나 음식 섭취량이 감소된 것이 확인되거나 마이토테인 요법 7-10일 후 코티솔 억제가 적절한지 확인하기 위해 또 다른 ACTH 반응 검사를 수행한다. 이런 경우 코티솔 농도는 ACTH 투여 전후 모두 정상 범위에 있어야 한다. 코티솔 분비 억제를 유지하기 위해, 마이토테인을 매주 50mg/kg의 용량으로 투여한다. 장기간 치료 중인 개는 3-4개월마다 검진하고 ACTH 반응 검사를 받아야 한다. 적절한 회복 수준을 유지하기 위해서 투여량을 증량해야 하는 경우가 많기 때문이다.

기타 치료법

케토코나졸(Ketoconazole)은 글루코코르티코이드 합성에 대한 가역적 억제 효과가 있는 반면, 미네랄코르티코이드 생성에는 거의 영향을 미치지 않아서, 개의 부신피질기능항진증을 관리하는 데 효과적으로 사용되었지만, 치료를 받은 모든 개의 약 33-50%에게서는 적절한 치료반응이 나타나지 않았다. 초기 권장 용량은 10mg/kg을 q12H로 14일간 투여하지만, 약물 내성을 평가하기 위해, 처음 7일 동안은 5mg/kg을 q12H로 시작하고, 그 다음 10mg/kg으로 증량할 수 있다. 치료과정 초기 14일간의 효능은 ACTH 자극 검사를 통해 결정한다.

셀레길린(Selegiline hydrochloride, L-deprenyl)은 도파민 수치를 증가시키는 비가역적 B형 모노아민 산화효소(monoamine oxidase type B) 억제제로, 뇌하수체로부터 ACTH 방출을 억제할 수 있다. 치료는 매일 1mg/kg으로 시작하지만, 2개월 후에도 반응이 적절하지 않으면 2mg/kg으로 증량한다. 오직 10-15%의 개가 이 치료법으로 임상 징후의 개선을 보이는 것으로 나타났다 3.

뇌하수체 종양에 대한 방사선 요법은 치료 반응율이 높지만, 대부분의 개는 방사선 치료 후 몇 개월 동안 잔류 ACTH 분비로 인해 트릴로스탄 또는 마이토테인 요법이 필요하다.

뇌하수체 의존성 부신피질기능항진증(PDH)가 있는 개에게 뇌하수체 절제술(Hypophysectomy)을 시행한 결과는 성공적이었지만, 수술 자체가 어렵기 때문에 널리 활용되지 않는다. 절제술 후 갑상선 및 글루코코르티코이드 호르몬 투여가 필요할 수 있으며, 항이뇨호르몬(vasopressin)을 분비하는 능력을 상실하여 요붕증(diabetes insipidus)이 유발될 수 있다.

결론