Diagnóstico y tratamiento de la hepatitis crónica en el perro

Introducción 

La hepatitis crónica (HC) puede afectar a perros de cualquier raza, y su inicio puede ser insidioso. La HC progresa hacia una fase terminal de cirrosis, caracterizada por el desarrollo significativo de fibrosis y por la presencia de áreas de regeneración nodular. A nivel histológico hay ciertos hallazgos clave que definen la HC, tal y como se muestran en el (Recuadro 1) 1. Es esencial diferenciar, mediante el estudio histopatológico, la HC de la hepatitis reactiva inespecífica, que se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio, de leve a moderado, en las regiones portal, lobulillar y centrolobulillar, sin evidencias de muerte o degeneración celular, como consecuencia de la liberación de citoquinas inflamatorias y de endotoxinas procedentes de cualquier otra región del sistema digestivo 2.

Etiología

En la mayoría de los perros con HC la etiología no se puede determinar, por lo que se emite el diagnóstico de HC idiopática 3 4, pero existen algunas causas posibles que merecen ser mencionadas.

Aunque en diversos estudios no se ha podido identificar la presencia de virus hepatotropos en perros con HC, sí se han observado evidencias histopatológicas/o serológicas de bacterias del género Leptospira en perros de laboratorio y, recientemente, se han identificado con métodos moleculares organismos leptospirales en perros con hepatitis granulomatosa 5. Se desconoce si la HC está causada por el propio organismo o por la reacción inmunitaria frente al mismo. Mientras que la leishmaniosis se ha asociado con la HC granulomatosa, otras infecciones producidas por bacterias (Bartonella), rickettsias (Ehrlichia, Anaplasma) o protozoos (Neospora, Toxoplasma, Sarcocystis) también pueden causar una HC. No obstante, lo más frecuente es que estas infecciones sean agudas o subagudas y se correspondan con un proceso sistémico.

Hay diversos fármacos y suplementos que podrían causar una HC en el perro, por lo que el veterinario debe prestar especial atención en la anamnesis y obtener una historia farmacológica completa 6. La mayoría de estos fármacos originan una hepatitis aguda, aunque algunos pueden dar lugar a HC; como es el caso de los anticonvulsivos (fenobarbital, primidona y fenitoína), el oxibendazol, la lomustina (CCNU), la amiodarona, el mitotano y los AINE.

La toxicidad por cobre (Cu) también es una posible etiología. Normalmente, muchos perros ingieren un exceso de (Cu) en el alimento. El Cu que llega al hígado se tiene que adherir a las proteínas de unión al Cu, o bien, se excreta a través de la bilis; ya que el Cu libre genera un estrés oxidativo que conduce a la muerte hepatocelular. La concentración normal de Cu en el tejido hepático en el perro es de 120-400 µg/g de peso seco (PS) 7. El daño hepático (evidenciado por el aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica y por las alteraciones morfológicas) comienza cuando el nivel de Cu supera los 1.000 µg/g PS, y la lesión queda instaurada cuando las concentraciones son iguales o superiores a los 1.500 µg/g PS 7 8 9. Sin embargo, la gravedad de la lesión y la sintomatología varían entre individuos. Algunos perros con un nivel tóxico de Cu hepático no presentan evidencias de lesión hepática, mientras que otros, solo con un leve aumento de su concentración, tienen lesiones graves 9 10 11. Aunque cualquier raza puede presentar acúmulos de Cu, parece existir una predisposición racial (Tabla 1) 7. En algunas razas, como el Bedlington Terrier, el Cu se acumula en el hígado debido a aberraciones genéticas en proteínas relacionadas con su metabolismo. Sin embargo, cada vez hay más evidencias que sugieren que el exceso de Cu en los alimentos también contribuye a la mayor incidencia de HC asociada al Cu (HC-Cu), descrita en las últimas dos décadas 10 11. Hace unos 20 años, muchas empresas de alimentos para mascotas sustituyeron el óxido de Cu (de muy baja biodisponibilidad) por Cu quelado, cuya biodisponibilidad es mayor. Este cambio, sumado al hecho de que el National Research Council no ha establecido un límite máximo de Cu alimentario, ha llevado a que algunos alimentos comerciales tengan un exceso de Cu de elevada biodisponibilidad 12 13. En Europa, la FEDIAF¹ sí ha establecido la concentración máxima de Cu en alimentos para perros, aunque hay estudios que sugieren que los perros, particularmente de razas predispuestas, pueden presentar acúmulos de Cu hepático con alimentos con un nivel de Cu inferior a dicho límite 14 15. Diversos estudios han demostrado que, en estas dos últimas décadas, los perros (con y sin HC) presentan una mayor concentración de Cu hepático que poblaciones similares de perros anteriores a 1998 10 11. Para diagnosticar la HC-Cu es necesaria la toma de biopsias para su estudio histopatológico y evidenciar la presencia de una HC, junto con el acúmulo de Cu visible mediante la tinción de rodanina, principalmente en hepatocitos centrolobulillares, además de la presencia de una concentración de Cu elevada en el tejido hepático (> 400 µg/g PS, generalmente >1.000 µg/g PS). No obstante, existen ciertas dificultades en el diagnóstico de HC-Cu. Entre ellas cabe destacar el hecho de que la concentración de Cu no es uniforme entre los distintos lóbulos, además, en las zonas de fibrosis significativa hay una menor cantidad de Cu, y en los nódulos de regeneración no hay depósitos de cobre, a lo que se suma la difícil determinación de la distribución lobulillar en fases tardías inflamatorias/fibróticas. 

¹ Federación europea de la industria de los alimentos para los animales de compañía

Muchas veces se considera la posibilidad de una HC inmunomediada cuando no se ha identificado ninguna otra etiología. Aunque no se han establecido los criterios para este diagnóstico, se puede sospechar una base inmunomediada en perros con HC idiopática cuando la histopatología revela un infiltrado linfocitario de moderado a marcado, el resultado de autoanticuerpos séricos es positivo, hay antecedentes familiares de HC, existen otros trastornos autoinmunes asociados (p. ej., hipotiroidismo, atopia, enfermedad inflamatoria intestinal), ser hembra (generalmente afecta más que a machos) y cuando la respuesta al tratamiento con inmunosupresores es satisfactoria 13. El diagnóstico clínico presuntivo de HC inmunomediada requiere descartar meticulosamente otras posibles etiologías (infecciosas, ambientales, toxinas alimentarias, farmacológicas).

Reseña y signos clínicos 

La HC puede afectar a cualquier raza canina, incluyendo al perro mestizo, aunque existe cierta predisposición en algunas razas (Tabla 1) 16. La HC generalmente es una enfermedad de perros de mediana edad, pero se ha descrito en perros jóvenes, de al menos 5 meses de edad, y en perros mayores, de hasta 17 años. Existe una predisposición en hembras de raza Labrador, Dóberman, Dálmata y Springer Spaniel inglés, y en machos de raza Cócker Spaniel (Figura 1).

Los signos clínicos más frecuentes son inespecíficos e incluyen la letargia/depresión y anorexia. La poliuria y la polidipsia (PU/PD) son dos de los primeros signos en aparecer. Los signos más específicos de enfermedad hepática, como la ictericia, la encefalopatía hepática y la ascitis, son menos frecuentes y suelen indicar una fase avanzada de la enfermedad (Figura 2a) (Figura 2b) (Figura 2c).

Debido a la elevada capacidad de reserva del hígado, la HC muchas veces es subclínica y se sospecha su presencia cuando en los análisis de sangre rutinarios se detecta un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas. En ese momento, se debe investigar el diagnóstico de HC, ya que si la enfermedad avanza el tratamiento suele ser menos satisfactorio.

Patología clínica

La determinación de la ALT es la mejor prueba para detectar HC, aunque su sensibilidad es solo del 70-80%. Por tanto, se pueden encontrar lesiones histológicas significativas, aunque no haya un aumento de la ALT. El aumento de la actividad de la ALT suele ser de mayor magnitud que el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina (FA), además, la FA se eleva posteriormente, en fases tardías de la enfermedad. Cuando la cirrosis se encuentra avanzada, es posible que se agote la liberación de enzimas, puesto que los hepatocitos son sustituidos por tejido fibroso. La frecuencia con la que se presentan otros signos clínicos se resume en la (Tabla 2). 

La medición de los ácidos biliares séricos totales (AB) no es útil para identificar una HC. Si el punto de corte es de 20-25 mmol/l, la sensibilidad de los AB pre y postprandiales para la HC es de solo el 50%. Como los AB son muy sensibles a la desviación del flujo sanguíneo hepático, la sensibilidad aumenta hasta casi el 100% en caso de cirrosis con hipertensión portal y formación de múltiples shunts portosistémicos adquiridos (MSPA). No es aconsejable esperar a que los AB se eleven para realizar la biopsia hepática, puesto que, llegados a este punto, puede haber alteraciones hepáticas significativas y, quizá, irreversibles.

Como la PU/PD son signos frecuentes de HC, en el análisis de orina se puede encontrar isostenuria. El síndrome de Fanconi adquirido transitorio (glucosuria con normoglucemia) está asociado con la HC-Cu 7.

Pruebas de imagen

Las radiografías del hígado de perros con HC suelen ser normales, por lo que siempre que se sospeche una HC, la ecografía debería formar parte de la investigación rutinaria. En la Tabla 3 se muestra un resumen de los hallazgos ecográficos descritos en la literatura. Es importante señalar que varios estudios han indicado que no hay unos criterios ecográficos que permitan predecir la presencia de HC; de hecho, a pesar de que la enfermedad pueda estar avanzada, el hígado puede presentar una apariencia ecográfica normal 17 18 19.

En la HC avanzada, el tamaño hepático puede estar reducido, con bordes irregulares (Figura 3) y signos de hipertensión, como la ascitis, el edema (especialmente visible en la vesícula biliar y en el páncreas), la disminución de la velocidad del flujo portal (velocidad media < 10 cm/s, frente a la media normal de 10,5-25,7 cm/s), flujo que se aleja del hígado (hepatofugal) y la visualización de MSPA, que suelen presentarse como un plexo complejo de pequeños vasos tortuosos localizados caudalmente al riñón izquierdo 20.

Obtención de la muestra de biopsia

El diagnóstico de HC requiere la obtención de una muestra de tejido hepático. Los aspirados con aguja fina no son apropiados para realizar un diagnóstico, y muchas veces pueden llevar a una clasificación errónea del proceso patológico. La biopsia percutánea ecoguiada con aguja de gran calibre (14 o 16G) permite obtener muestras adecuadas para el diagnóstico, siempre que se realicen varias punciones 21. Sin embargo, es cuestionable la precisión diagnóstica de las biopsias con aguja de 18G, ya que se obtienen muestras relativamente pequeñas, que se pueden fragmentar en caso de fibrosis y es posible no acceder a lesiones localizadas en otros lóbulos hepáticos menos accesibles, como el medial o el lateral izquierdos. Esto supone un problema, puesto que muchas veces existe una gran heterogeneidad, en términos de gravedad histológica y acumulación de Cu, entre los diferentes lóbulos. En términos generales, para diagnosticar con precisión la HC es necesario que el patólogo evalúe 10-12 regiones portales, lo que puede resultar difícil de obtener a menos que se realicen múltiples biopsias percutáneas. No obstante, hay que tener en cuenta que la obtención de múltiples biopsias puede aumentar el riesgo de hemorragia.

La laparoscopia es la técnica de elección para la obtención de biopsias hepáticas. Esta técnica permite realizar una valoración macroscópica de todo el hígado, del sistema biliar extrahepático y de las estructuras que lo rodean, y se pueden tomar varias muestras de gran tamaño y obtener una media de 16-18 triadas portal es por cada muestra de biopsia. Para diagnosticar HC se deben obtener cinco muestras de al menos dos lóbulos diferentes; tres para la evaluación histopatológica, una para el cultivo aerobio/anaerobio y otra para la cuantificación de metales pesados.

Los riesgos de la biopsia incluyen las complicaciones anestésicas (especialmente en pacientes con enfermedad hepática de fase avanzada), la hemorragia, la embolia aérea (en caso de laparoscopia), la infección, el neumotórax y el shock vagal. La hemorragia es la principal complicación 22. Resulta difícil valorar el riesgo de hemorragia cuando los perros con enfermedad hepática presentan deficiencias de pro- y anti-coagulantes, así como de reguladores de la fibrinolisis. Cerca del 40% de los perros afectados presentan un aumento en el tiempo de protrombina (TP) y en el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Muchos pacientes también tienen una disminución de la actividad del fibrinógeno, de la antitrombina y de la proteína C y, a veces, pueden presentar anemia y trombocitopenia leves. En el (Recuadro 2) se muestran los parámetros recomendados para valorar el riesgo de hemorragia según la literatura de medicina humana y los pocos estudios que, hasta la fecha, hay en perros 13 21 22.

La biopsia hepática percutánea ecoguiada (Figura 4) conlleva un mayor riesgo de hemorragia que otras técnicas, en las que se puede controlar la hemostasia localmente (p. ej., la laparoscopia), aunque el riesgo de complicaciones (definido como la necesidad de una transfusión sanguínea o de fluidoterapia de reanimación) parece ser bajo (del 1-5%) con ambas técnicas 13 22.

Se desconoce si en pacientes de alto riesgo la implementación de medidas terapéuticas (como la administración de productos sanguíneos o de vitamina K) disminuye el riesgo de hemorragia asociado a la obtención de muestras hepáticas. La excepción a esto la constituye el perro con baja actividad del factor de von Willebrand, al que se debería administrar crioprecipitado y desmopresina. Por consiguiente, en perros de elevado riesgo, se recomienda ser estrictamente cautelosos durante el procedimiento y controlar estrechamente al paciente en el hospital durante las 12 horas siguientes a la toma de la biopsia, así como disponer de productos sanguíneos para utilizarlos en caso necesario 13.

Interpretación de la biopsia 

Para evaluar las muestras obtenidas por biopsia hepática son necesarias las tinciones de H-E, rojo sirio o tricrómico de Masson (para la fibrosis) y rodanina (para el cobre) 21. El patólogo debería describir el tipo, la localización y la gravedad de la inflamación, la fibrosis, las alteraciones degenerativas (lipidosis, cambios vacuolares, lipogranulomas), la presencia, localización y extensión de la muerte celular y la reacción ductular, así como la distribución lobulillar y la cantidad de Cu teñido (Figura 5). En algunos casos están indicadas las tinciones especiales para identificar organismos infecciosos, particularmente en caso de hepatitis piogranulomatosa. Para aprovechar al máximo el valor de la biopsia es necesario que el veterinario clínico y el patólogo intercambien información. En algunos casos, se debe considerar que las muestras sean evaluadas por un patólogo (e internista) con experiencia en medicina e histopatología hepáticas.

Tratamiento

El tratamiento está orientado hacia la etiología. Los agentes infecciosos sospechosos se deben tratar con la terapia antimicrobiana adecuada y se deben eliminar del entorno del perro las sustancias tóxicas y los medicamentos. Cualquier aumento de Cu hepático en un perro con HC se debe tratar. El tratamiento de la HC-Cu se resume en la Tabla 4 e incluye la restricción de Cu alimentario y el uso de quelantes del Cu para evitar su absorción intestinal (penicilamina y zinc) 7. Está indicada la administración simultánea de hepatoprotectores y de antioxidantes (S-adenosilmetionina, vitamina E +/- ácido ursodesoxicólico). Algunos perros con HC-Cu presentan un intenso infiltrado inflamatorio y pueden ser beneficiosos los tratamientos de corta duración con corticoesteroides. 

Los perros de raza Bedlington Terrier y Dálmata y los perros jóvenes con niveles de Cu hepático bastante elevados (> 3.000 µg/g MS) probablemente requieran tratamiento dietético de por vida junto con la administración de quelantes del Cu. En otros perros, no se ha definido bien el tiempo necesario para normalizar el equilibrio de Cu con penicilamina y una dieta baja en cobre. Algunos estudios en el Labrador Retriever sugieren que la duración del uso de quelantes está relacionada con la concentración inicial de Cu hepático, de forma que se necesitan 6, 9 y más de 12 meses cuando dicha concentración es de 1.000, 1.500 y 2.000 µg/g PS, respectivamente (Figura 6). Se desconoce si esto también es así en otras razas. Según la opinión de los expertos, en algunos perros, independientemente de su concentración de Cu hepático, los niveles de Cu disminuyen más fácilmente 13.

Idealmente, para decidir la interrupción del uso de quelantes del Cu se debería repetir la biopsia para determinar cuantitativa y cualitativamente el nivel de Cu hepático. Si esto no es posible, en su lugar, se puede utilizar como marcador la concentración sérica de ALT teniendo en cuenta que los niveles pueden ser normales a pesar de existir una inflamación a nivel histológico; por lo que los quelantes se deberían continuar unos 2-3 meses después de haberse normalizado la concentración de ALT. Aunque algunos estudios sugieren que las muestras obtenidas por aspiración con aguja fina, teñidas con rodanina, pueden ser útiles para monitorizar la concentración de Cu hepático, esta técnica no es recomendable hasta que no se realicen más estudios.

En algunos perros, aunque el equilibrio del Cu se normalice, la ALT sérica y los hallazgos histológicos pueden seguir indicando la persistencia de la enfermedad inflamatoria. Estos perros, o bien no tienen una HC-Cu, o la lesión hepática ha dado lugar a la exposición de epitopos nuevos, con la consecuente autoperpetuación de la enfermedad inmune.

Por regla general, a los perros afectados se les administra una dieta baja en Cu, aunque muchas veces esta medida no es suficiente como para mantener un nivel normal de Cu hepático. Sin embargo, es complicado predecir qué perros son los que necesitarán un tratamiento adicional. Generalmente, los perros con una concentración inicial de Cu elevada (> 2.000 µg/g), con antecedentes familiares de HC-Cu o con una concentración sérica de ALT que no se normaliza tras utilizar quelantes durante 6-8 meses, suelen necesitar un tratamiento con penicilamina o zinc, además de una dieta baja en Cu.

Algunos estudios sugieren que los perros con HC-Cu realmente tienen una enfermedad inmunomediada y pueden responder al tratamiento adecuado, pero no se han realizado ensayos clínicos prospectivos de inmunosupresión en la HC con sospecha de origen inmunitario. Se ha promovido el tratamiento con corticoesteroides, azatioprina, micofenolato y ciclosporina en perros con sospecha de hepatitis inmunomediada (Tabla 5), aunque no se ha evaluado ninguno de estos fármacos en ensayos clínicos prospectivos. Es frecuente que los perros en los que se sospecha una enfermedad inmunomediada reciban un tratamiento simultáneo con hepatoprotectores. 

Una vez más, el momento óptimo para determinar el final del tratamiento debería basarse en la normalización de la histología hepática, pero esto no suele ser posible, por lo que, como alternativa, se puede utilizar la actividad de la ALT como marcador. Se desconoce el tiempo necesario para la remisión de la HC inmunomediada en el perro. En el ser humano, las enzimas pueden tardar en controlarse 2-3 años, aunque se ha observado una mejor respuesta a largo plazo cuando las enzimas se consiguen controlar en 3 meses. Como la mejoría histológica es posterior a la mejoría clínica y laboratorial (unos 3-8 meses después en personas), los ajustes del tratamiento se deben continuar después de la remisión laboratorial durante varios meses antes de finalizar el tratamiento. Lo apropiado a la hora de considerar reducir la dosis del tratamiento es esperar a que los parámetros de laboratorio se mantengan dentro de los intervalos de referencia durante 12-18 meses. Se desconoce el porcentaje de recaídas en el perro, pero en el ser humano, es de hasta el 50%. Muchas veces, la enfermedad se vuelve a controlar rápidamente al reinstaurar el tratamiento inicial.

Pronóstico y complicaciones

Una vez que la HC se ha diagnosticado en un perro, la enfermedad generalmente es progresiva. Varios estudios han descrito diversos tiempos de supervivencia 13; todos estos estudios son retrospectivos, y los perros se trataron con diferentes productos y dietas. En 10 estudios que incluían datos de supervivencia (n=364 perros), el tiempo medio de supervivencia fue de 561 días +/- 268 días. En perros con cirrosis diagnosticada con biopsia, el tiempo de supervivencia fue significativamente inferior: 23 +/- 23 días (n=39). Los factores clínico-patológicos asociados a un peor pronóstico fueron la hiperbilirrubinemia, el aumento del TP y del TTPa, y la hipoalbuminemia. La presencia de ascitis y el grado de fibrosis en la biopsia también son signos de un pronóstico negativo; la única excepción puede encontrarse en el Cócker Spaniel con HC, puesto que puede tener ascitis y una esperanza de vida prolongada.

Las complicaciones de la HC en el perro incluyen la hipertensión portal, la ascitis, la encefalopatía hepática, las úlceras gastrointestinales y las coagulopatías (tanto la hemorragia como la trombosis) 20 23 24. La hemorragia es más frecuente en la fase terminal de la enfermedad, y la trombosis suele ser más frecuente cuando están involucrados otros factores protrombóticos, como la inflamación sistémica, la cirugía o el tratamiento con corticoesteroides 20. Hay pocos datos sobre la incidencia de infecciones bacterianas secundarias en perros con HC, pero parece que esta es baja, en torno al 5% 24.

La HC puede afectar a cualquier raza canina y el inicio puede ser insidioso. Se pueden encontrar lesiones histológicas significativas sin que exista un aumento de las enzimas hepáticas séricas. Se necesitan múltiples muestras de biopsia para emitir un diagnóstico definitivo, aunque la biopsia puede conllevar algunos riesgos para el paciente. Siempre que sea posible, el tratamiento debe dirigirse hacia la etiología, aunque en muchos casos no se identifica un agente causal y el tratamiento debe continuarse meses después de la resolución de los signos clínicos.