Wundbehandlung mit der Kaltplasmatherapie

 

Einleitung

Insbesondere im Hinblick auf die weltweit steigenden Zahlen von medikamenten-resistenten bakteriellen und mykotischen Infektionen wird es zunehmend wichtiger, nach alternativen Behandlungsoptionen für Infektionen mit solchen Erregern zu suchen. Umso entscheidender erscheint vor diesem Hintergrund der Fortschritt in Richtung nachhaltiger, physikalischer oder anderweitiger Verfahren, die derartige problematische Erreger eliminieren können. Kaltplasmatherapie (CAPP, Cold Atmospheric Pressure Plasma Therapy) beschreibt ein solches physikalisches Verfahren mit vielfach nachgewiesener Effizienz in der Behandlung von bakteriellen (auch antibiotikaresistenten), viralen und mykotischen Erregern 1

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Hüfner A, Steffen H, Holtfreter B, et al. Effects of non-thermal atmospheric pressure plasma and sodium hypochlorite solution on Enterococcus faecalis biofilm: an investigation in extracted teeth. Plasma Process Polym 2017;14(3):1600064.

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Koban I, Matthes R, Hübner N-O, et al. Treatment of Candida albicans biofilms with low-temperature plasma induced by dielectric barrier discharge and atmospheric pressure plasma jet. NJP 2010;12(7):073039.

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Kondeti VSK, Phan CQ, Wende K, et al. Long-lived and short-lived reactive species produced by a cold atmospheric pressure plasma jet for the inactivation of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Free Radic Biol Med 2018;124:275-287.

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Sun P, Sun Y, Wu H, et al. Atmospheric pressure cold plasma as an antifungal therapy. Appl Phys Lett 2011;98(2):021501.

. Gleichzeitig werden zahlreiche wundheilungsfördernde Faktoren in der Haut modifiziert und hochreguliert, was insbesondere bei Patienten mit Wundheilungsstörungen von Vorteil sein kann 6

Hasse S, Duong Tran T, Hahn O, et al. Induction of proliferation of basal epidermal keratinocytes by cold atmospheric pressure plasma. Clin Exp Dermatol 2016;41(2):202-209.

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Schmidt A, Bekeschus S, Wende K, et al. A cold plasma jet accelerates wound healing in a murine model of full-thickness skin wounds. Exp Dermatol 2017;26(2):156-162.

. Das ursprünglich in der Humanmedizin eingesetzte Verfahren findet heute auch in der Tiermedizin zunehmende Akzeptanz, da es im Allgemeinen schmerzfrei ist und ohne Sedierung angewendet werden kann 8

Daeschlein G, Scholz S, Ahmed R, et al. Cold plasma is well-tolerated and does not disturb skin barrier or reduce skin moisture. J Dtsch Dermatol Ges 2012;10(7):509-515.

. Da aktuell aber nur wenige veterinärmedizinische Studien zum Kaltplasmaverfahren existieren, ist diese Technik nach wie vor relativ wenig bekannt. Ziel dieses Artikels ist es, Einblicke in diese Therapie zu geben und anhand einiger praktischer Beispiele zu zeigen, wie dieses Verfahren in der Kleintierpraxis effizient eingesetzt werden kann (Abbildung 1).

Physikalische Grundlagen und Wirkprinzip

Plasma beschreibt den sogenannten „vierten Aggregatszustand“ nach „fest“, „flüssig“ und „gasförmig“, und ist im Wesentlichen eine gasförmige Mischung freier Ladungsträger (Ionen oder Elektronen) auf einem engen Raum 9

. In der Natur tritt das Phänomen zum Beispiel als Blitze oder Sonnenmaterie auf, und ist mit Entladungen elektromagnetischer Felder oder hohen Temperaturen assoziiert. Dieser Zustand kann jedoch auch künstlich erzeugt werden, zum Beispiel durch die Beschleunigung von Ladungsträgern in einem Gas entlang eines elektromagnetischen Feldes bei Raumtemperatur und unter normalem Atmosphärendruck. CAPP hat nachweislich einen positiven Einfluss auf die Gewebeheilung durch Beschleunigung des Heilungsprozesses und Reduzierung der Narbenbildung. Wie diese Effekte entstehen, wird aber immer noch nicht vollständig verstanden. Man weiß jedoch, dass CAPP bestimmte Wachstumsfaktoren (z.B. FGF-7 zur Migration der Keratinozyten) sowie antientzündliche Signalmoleküle (z.B. TGF-β) und Entzündungssignal-Pathways stark beeinflusst 6

Hasse S, Duong Tran T, Hahn O, et al. Induction of proliferation of basal epidermal keratinocytes by cold atmospheric pressure plasma. Clin Exp Dermatol 2016;41(2):202-209.

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Schmidt A, Bekeschus S, Wende K, et al. A cold plasma jet accelerates wound healing in a murine model of full-thickness skin wounds. Exp Dermatol 2017;26(2):156-162.

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Daeschlein G, Scholz S, Ahmed R, et al. Cold plasma is well-tolerated and does not disturb skin barrier or reduce skin moisture. J Dtsch Dermatol Ges 2012;10(7):509-515.

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Filipić A, Gutierrez-Aguirre I, Primc G, et al. Cold plasma, a new hope in the field of virus inactivation. Trends Biotechnol 2020;38(11):1278-1291.

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Haertel B, Eiden K, Deuter A, et al. Differential effect of non-thermal atmospheric-pressure plasma on angiogenesis. Lett Appl NanoBioScience 2014;3(2):159-166.

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Metelmann HR, Vu TT, Do HT, et al. Scar formation of laser skin lesions after cold atmospheric pressure plasma (CAP) treatment: a clinical long-term observation. Clin Plasma Med 2013;1(1):30-35.

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War CAPP anfangs nur der Desinfektion und Wundheilungsförderung bei humanen Verbrennungsopfern vorbehalten, wird das Verfahren heute auch bei zahlreichen anderen Indikationen eingesetzt. Wirksam ist Kaltplasma unter anderem bei der Behandlung einfacher und komplizierter Hautinfektionen (insbesondere, wenn multiresistente Erreger beteiligt sind), aber auch bei zahlreichen anderen Wundheilungsstörungen, zum Beispiel in Folge von Diabetes mellitus 1

Daeschlein G, Napp M, von Podewils S, et al. In vitro susceptibility of multidrug resistant skin and wound pathogens against low temperature atmospheric pressure plasma jet (APPJ) and dielectric barrier discharge plasma (DBD). Plasma Process Polym 2014;11(2):175-183.

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Koban I, Matthes R, Hübner N-O, et al. Treatment of Candida albicans biofilms with low-temperature plasma induced by dielectric barrier discharge and atmospheric pressure plasma jet. NJP 2010;12(7):073039.

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Hasse S, Duong Tran T, Hahn O, et al. Induction of proliferation of basal epidermal keratinocytes by cold atmospheric pressure plasma. Clin Exp Dermatol 2016;41(2):202-209.

. CAPP wurde vielfach als hocheffizient für die Bekämpfung von bakteriellen, viralen und mykotischen Erregern eingestuft, sogar im Falle einer Biofilmbildung 2

Hüfner A, Steffen H, Holtfreter B, et al. Effects of non-thermal atmospheric pressure plasma and sodium hypochlorite solution on Enterococcus faecalis biofilm: an investigation in extracted teeth. Plasma Process Polym 2017;14(3):1600064.

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Koban I, Matthes R, Hübner N-O, et al. Treatment of Candida albicans biofilms with low-temperature plasma induced by dielectric barrier discharge and atmospheric pressure plasma jet. NJP 2010;12(7):073039.

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Sun P, Sun Y, Wu H, et al. Atmospheric pressure cold plasma as an antifungal therapy. Appl Phys Lett 2011;98(2):021501.

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Filipić A, Gutierrez-Aguirre I, Primc G, et al. Cold plasma, a new hope in the field of virus inactivation. Trends Biotechnol 2020;38(11):1278-1291.

. Durch die physikalische Wirkweise des Plasmas sind Resistenzen gegenüber Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika irrelevant. Einige Studien konnten zeigen, dass CAPP hochgradig bakteriostatisch wirkt bei Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus pseudintermedius (MRSP) und multiresistenten Pseudomonas aeruginosa (MRPA) – also bei den häufigsten bakteriellen Hauterregern in der Tiermedizin 1

Daeschlein G, Napp M, von Podewils S, et al. In vitro susceptibility of multidrug resistant skin and wound pathogens against low temperature atmospheric pressure plasma jet (APPJ) and dielectric barrier discharge plasma (DBD). Plasma Process Polym 2014;11(2):175-183.

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Hüfner A, Steffen H, Holtfreter B, et al. Effects of non-thermal atmospheric pressure plasma and sodium hypochlorite solution on Enterococcus faecalis biofilm: an investigation in extracted teeth. Plasma Process Polym 2017;14(3):1600064.

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Koban I, Matthes R, Hübner N-O, et al. Treatment of Candida albicans biofilms with low-temperature plasma induced by dielectric barrier discharge and atmospheric pressure plasma jet. NJP 2010;12(7):073039.

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Kondeti VSK, Phan CQ, Wende K, et al. Long-lived and short-lived reactive species produced by a cold atmospheric pressure plasma jet for the inactivation of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Free Radic Biol Med 2018;124:275-287.

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Anwendung von Geräten verschiedener Bauweise in der Tiermedizin

Gegenwärtig stehen Geräte dreier grundlegender Bauweisen zur Verfügung, die alle ihre spezifischen Vor- und Nachteile haben. Wie oben erwähnt entsteht Kaltplasma durch die Ionisation eines Gases in seinen Plasmazustand. Meist werden hierfür entweder Sauerstoff/Stickstoff (Luft) aus der Umgebungsatmosphäre oder aber ein stabiles Edelgas wie z.B. Argon für die CAPP-Therapie genutzt.

1. Der einfachste und kostengünstigste Gerätetyp (ab 2.000,- €) erzeugt eine elektrische Ladung an der Gerätekathode und nutzt die Haut als Gegenpol für die Plasmaerzeugung in der Luft im engen Spalt zwischen Kathode und Haut (Abbildung 2). Neben den relativ niedrigen Kosten liegt der Hauptvorteil derartiger Geräte in der Einfachheit ihrer Anwendung und der vergleichsweise einfachen Bauweise, die auch den Einsatz akkubetriebener Geräte ermöglicht. Von manchen Patienten wird das beim Betrieb des Gerätes entstehende Geräusch oder das je nach eingestellter Stromstärke entstehende „kribbelnde“ Gefühl, als unangenehm empfunden.
    
2. Eine zweite Bauweise nutzt ein Zwischenmedium (z.B. Schaumstoff) zwischen Haut und Kathode als elektrischen Leiter, wodurch das oben genannte „kribbelnde“ Gefühl deutlich schwächer oder inexistent ist. Dafür muss jedoch die Wundfläche direkt berührt werden, was wiederum von manchen Patienten als unangenehm empfunden werden kann (Abbildung 3). Die meist recht große Behandlungsfläche, die eine zeiteffiziente Behandlung auch ausgedehnterer Wundflächen ermöglicht, stellt insbesondere bei großen Hunden einen bedeutenden Vorteil dieser Methode dar. Für kleine Patienten, kleinere Wundbereiche oder Läsionen in Hautfalten ist dies wiederum ein Nachteil, ebenso wie der Verschleiß der Schaumstoffkissen, die für jeden Patienten gewechselt werden müssen. Das Gerät kann zwar gut transportiert werden, zum aktuellen Zeitpunkt wird jedoch immer noch eine Stromsteckdose benötigt.
    
3. Eine dritte Geräteform erzeugt das Plasma direkt im Gerät durch die Beschleunigung eines Gases aus einer Gasflasche (wie z.B. Argon) entlang eines elektromagnetischen Feldes. Das so gewonnene Plasma wird an der Spitze eines Behandlungsstiftes (dem „Pen“) als kleine berührbare Plasmaflamme (dem „Jet“) freigesetzt (Abbildung 1). Dieser „Jet“ wird in kreisenden Bewegungen in kurzem Abstand über die Wundfläche geführt, die Wunde selbst wird dabei jedoch nicht berührt. Ein solcher Gerätetyp ermöglicht eine punktuelle Behandlung auch in tieferen Hautfalten oder Wundhöhlen und forciert eine schnelle Abtrocknung von nässenden und purulenten Wundbereichen bei komplett irritations- und geräuscharmer Anwendung; der Patient fühlt meist nur einen moderaten Luftstrom. Der Nachteil liegt in den hohen Anschaffungskosten des Gerätes (bis zu € 15.000,-), sowie dem Gasverbrauch und der somit deutlich eingeschränkten Mobilität des Gerätes.
    

Die Nutzung ist bei allen Gerätevarianten unkompliziert und kann somit nach kurzer Einweisung auch von Assistenzpersonal oder tiermedizinischen Fachangestellten übernommen und so bequem in den Praxisalltag integriert werden, sowohl unter nicht-sterilen Bedingungen, wie zum Beispiel im täglichen Sprechstundenbetrieb, als auch unter sterilen Konditionen im Operationssaal. Da die Behandlung schmerzfrei ist, muss der Patient nur selten sediert oder anästhesiert werden, obgleich der Erfolg der Therapie offensichtlich von der Identifizierung der Wurzel des Problems abhängt 6

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Schmidt A, Bekeschus S, Wende K, et al. A cold plasma jet accelerates wound healing in a murine model of full-thickness skin wounds. Exp Dermatol 2017;26(2):156-162.

. Die jeweilige Anwendungsdauer und die Anwendungshäufigkeit werden teilweise vom Hersteller der Geräte individuell vorgegeben (Eindringtiefe im Bereich von Nanometer bis maximal wenigen Millimetern), sie richten sich aber auch nach Art, Tiefe und Beschaffenheit der Läsion bzw. der Indikation. Als Initialschema hat sich eine zwei- bis dreimal wöchentliche CAPP-Behandlung der betroffenen Areale über einen Zeitraum von zwei Wochen mit anschließender Intervallverlängerung auf einmal wöchentlich bewährt.

Bis dato konnten abgesehen von minimalen Hautreizungen bei übermäßig langem Kontakt keine Nebenwirkungen von CAPP beobachtet werden 8

. Aktuell gibt es jedoch nur wenige Studien zum Vergleich der Effizienz der oben genannten unterschiedlichen Kaltplasmavarianten 12

Arndt S, Schmidt A, Karrer S, et al. Comparing two different plasma devices kINPen and Adtec SteriPlas regarding their molecular and cellular effects on wound healing. Clin Plasma Med 2018;9(10):1016.

. Nach den Erfahrungen des Autors sind jedoch die Toleranz durch den Patienten sowie die Geschwindigkeit der Wundheilung bei der dritten Bauform nach subjektiver Einschätzung am höchsten. Die Patientenbesitzer waren bei jeder CAPP-Geräteform im Allgemeinen sehr zufrieden und bereit, die entsprechenden Mehrkosten pro Anwendung zu bezahlen. 

 

Einsatzmöglichkeiten in der Veterinärmedizin

Aktuell sind alle Geräte vor allem für den topischen Einsatz verfügbar, und der augenscheinlich bedeutendste und innovativste Aspekt der Kaltplasmatherapie ist die physikalische Desinfektion von nahezu jeder Art von Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektionen 1

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Kondeti VSK, Phan CQ, Wende K, et al. Long-lived and short-lived reactive species produced by a cold atmospheric pressure plasma jet for the inactivation of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Free Radic Biol Med 2018;124:275-287.

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Sun P, Sun Y, Wu H, et al. Atmospheric pressure cold plasma as an antifungal therapy. Appl Phys Lett 2011;98(2):021501.

. CAPP zeigte eine gleichermaßen hocheffiziente bakteriostatische Wirkung gegen nicht-resistente wie auch resistente Bakterienstämme 1

Daeschlein G, Napp M, von Podewils S, et al. In vitro susceptibility of multidrug resistant skin and wound pathogens against low temperature atmospheric pressure plasma jet (APPJ) and dielectric barrier discharge plasma (DBD). Plasma Process Polym 2014;11(2):175-183.

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Arndt S, Schmidt A, Karrer S, et al. Comparing two different plasma devices kINPen and Adtec SteriPlas regarding their molecular and cellular effects on wound healing. Clin Plasma Med 2018;9(10):1016.

. Hinsichtlich der begrenzten Eindringtiefe von CAPP in das Gewebe erscheinen offene, flache Wundareale als ideale Einsatzsituation für dieses Verfahren, während der Nutzen und der Behandlungserfolg für schwer erreichbare Bereiche wie Interdigitalspalten, Körperhöhlen, Gehörgänge oder gar tiefe Wundhöhlen, wie zum Beispiel bei nicht eröffneten Abszessen, eher fraglich ist. Zumindest zum jetzigen Zeitpunkt sind diese Faktoren in hohem Maße vom jeweiligen Gerätetyp und von der Art der Läsion abhängig: Ein punktueller CAPP-Gerätetyp lässt sich gut für tiefer gelegene Körperbereiche oder Wundhöhlen nutzen, z.B. bei Patienten mit Podofurunkulose oder Otitis externa, während andere Gerätetypen besser für große oberflächliche Wundareale geeignet sind.

Abgesehen von der desinfizierenden Wirkung sind auch weitere Indikationen zunehmend lukrativ für den regelmäßigen Einsatz der Kaltplasmatherapie in der Kleintiermedizin. Immer häufiger wird CAPP beispielsweise bei Patienten mit Vasculitis-bedingten Läsionen (z.B. bei Leishmaniose) eingesetzt. Abbildung 4 zeigt einen Labrador, der bereits mit Meglumin-Antimonat und Miltefosin über jeweils vier Wochen, sowie Allopurinol (5mg/kg oral BID) vorbehandelt war. Während sowohl die klinischen Parameter als auch die Antikörpertiter auf die Therapie gut ansprachen, führte die assoziierte Vasculitis zu sukzessiver Verschlechterung einer Ulzeration in der konkaven Pinna mit Freilegung des Ohrknorpels. Diese chronische, therapieresistente Vasculitis konnte mittels CAPP innerhalb von 28 Tagen nahezu in komplette Remission gebracht werden, allerdings kam es nach sechs Monaten zu einem erneuten Rezidiv im Zusammenhang mit der Leishmaniose. 

 

CAPP zeigte eine deutliche Verbesserung der Wundheilung, bis hin zur kompletten Remission, allerdings verging in den meisten Fällen nur wenig Zeit, bis es zu einem Rezidiv der Grunderkrankung kam, sofern diese nicht mittherapiert wurde, z. B. bei immunsupprimierten Patienten 13

. Abbildung 5 zeigt eine achtjährige Berner-Sennenhündin, die in Folge eines nekrotisierenden Fremdkörper-Ileus eine Septikämie entwickelte. Die Hündin wurde bereits seit mehreren Jahren aufgrund eines Hypoadrenokortizismus mit Desoxycorticosteron behandelt. Im Zuge der Septikämie entwickelte die Patientin eine nekrotisierende Fasciitis an multiplen Stellen im Bereich der Flanken, die vermutlich aufgrund der Kortisontherapie schlecht auf eine Triple-Antibiose-Therapie ansprach. Die CAPP-Therapie führte zu schnellem Wundheilungsfortschritt im Verlauf von Tag null bis Tag elf. Als die Hündin während dieser Heilungsperiode über drei Wochen hinweg zunehmend weitere Fasciitis-Bereiche entwickelte, wurden auch diese erfolgreich mit CAPP therapiert. Nach 24 Tagen waren alle Läsionen unter Kontrolle, ohne weitere Rezidive. 

Der Einsatz von CAPP bei Patienten mit unterschiedlichen immunvermittelten Erkrankungen wurde bereits mehrfach in der Tiermedizin getestet. Abbildung 6 zeigt einen dreijährigen Deutschen Schäferhund, der aufgrund von Perianalfisteln neben Cyclosporin und topischer Tacrolimus-Therapie zusätzlich mittels CAPP behandelt wurde. Um den positiven Effekt vergleichen zu können, wurde lediglich die linke Hälfte des Anus mit Kaltplasma behandelt, während die rechte Seite mit einem Stück Papier abgedeckt wurde. Nach 18 Tagen war ersichtlich, dass die Medikation anschlug, die CAPP-behandelte Seite zeigte jedoch einen deutlich schnelleren Wundschluss bei weniger Narbenbildung als die kontralaterale Hälfte.

Ein weiterer Focus liegt auf der vorteilhaften Wirkung der Kaltplasmatherapie auf die Narbenbildung 11

. Abbildung 7 zeigt eine vierjährige Berner Sennenhündin mit hochgradiger Calcinosis cutis infolge eines iatrogenen Hyperadrenokortizismus, ausgelöst durch eine Medikation zur Therapie eines Pemphigus foliaceus. Abgesehen von lokalen antientzündlichen Anwendungen (z.B. DMSO) und einer Umstellung des Glucokortikoids auf ein Alternativmedikament wie Cyclosporin zur weiteren Kontrolle des Pemphigus foliaceus, sind die Behandlungsoptionen in solchen Fällen sehr limitiert. Bei Patienten mit Calcinosis cutis ist in vielen Fällen eine deutliche Narbenbildung zu erwarten. Die Anwendung von CAPP zeigte ein sehr schnelles Ansprechen der Wundheilung, und 90 % der Haut heilten bereits innerhalb von vier Wochen komplett und narbenfrei ab, mit anschließendem komplettem Fellbewuchs. 

Weitere Anwendungsgebiete für CAPP sind aber bereits heute denkbar. Die Forschung beschäftigt sich aktuell zum Beispiel mit Nutzungsoptionen für minimalinvasive Eingriffe (z.B. über den Arbeitskanal eines Endoskops) 14

. Kontrovers diskutiert wird dagegen nach wie vor der chirurgische Einsatz von CAPP. Es könnten sich zwar Vorteile im Sinne einer postoperativen Wunddesinfektion und Narbenprävention ergeben, es bestehen aber weiterhin Unsicherheiten hinsichtlich eines intraoperativen Einsatzes von Kaltplasma. Einerseits wäre intra operationem ein desinfizierender Effekt zu erwarten, andererseits wird dadurch jedoch auch die Operationsdauer verlängert und die Wundfläche abgetrocknet, was einen negativen Einfluss auf die Wundheilung haben könnte 11

Metelmann HR, Vu TT, Do HT, et al. Scar formation of laser skin lesions after cold atmospheric pressure plasma (CAP) treatment: a clinical long-term observation. Clin Plasma Med 2013;1(1):30-35.

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Nolff MC, Winter S, Reese S, et al. Comparison of polyhexanide, cold atmospheric plasma and saline in the treatment of canine bite wounds. J Small Anim Pract 2019;60(6):348-355.

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Schlussfolgerung

CAPP ist ein einfaches physikalisches Therapieverfahren, das die Heilung bei zahlreichen Hautwunden signifikant beschleunigen kann. Das Verfahren führt zu einer effizienten Beseitigung von Infektionserregern, ungeachtet ihrer etwaigen Medikamenten-Resistenz. Es beschleunigt die Erholung des Patienten, insbesondere, wenn Faktoren vorliegen, die den Heilungsprozess verzögern können. Da die Anwendung schnell, schmerzfrei und unkompliziert ist, eignet sich diese Therapie hervorragend für den Praxisalltag, auch wenn eine endgültige objektive Evaluation der Wirksamkeit bislang noch aussteht. Keinesfalls darf CAPP die sorgsame Diagnostik durch den Tierarzt ersetzen, da dieses Verfahren keine zugrundeliegenden Erkrankungen heilen kann.